Étude de phase II en ouvert visant à évaluer le momélotinib en association avec le luspatercept chez des participants atteints d’une myélofibrose primaire ou secondaire avec dépendance transfusionnelle

Critères d'inclusion:

1. Âge ≥18 ans.
2. Diagnostic confirmé de PMF selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2016, ou de myélofibrose post-PV/ET selon les critères de l'International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT).
3. Naïfs de JAKi ou précédemment traités par ruxolitinib ou fedratinib pour la CMF ou la myélofibrose Post-PV/ET pendant ≥90 jours, ou ≥28 jours si le traitement par JAKi est compliqué par un besoin de transfusion de GR de ≥4 unités en 8 semaines, ou des EI de grade 3/4 de thrombocytopénie, d'anémie ou d'hématome.
4. Risque élevé, risque intermédiaire-2 ou risque intermédiaire-1 tel que défini par le Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) [Passamonti, 2010] ou le DIPSS-plus [Gangat, 2011].
5. TD défini comme nécessitant une transfusion de GR ≥4 unités ou HgB < 8 g/dL dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Seules les transfusions effectuées lorsque le taux d'Hgb est ≤9,5 g/dL sont prises en compte dans le calcul du TD. Les transfusions de globules rouges effectuées en cas d'hémorragie cliniquement manifeste ou d'accident/blessure (selon l'évaluation de l'investigateur) ne sont pas prises en compte dans le calcul de la DT.

Critères d'exclusion:

1. Antécédents de maladie intestinale, de maladie inflammatoire de l'intestin, de chirurgie gastrique majeure ou d'autres troubles gastro-intestinaux (par exemple, nausées incontrôlées, vomissements, syndrome de malabsorption) susceptibles d'altérer l'absorption de l'intervention de l'étude ou d'entraîner une incapacité à avaler des médicaments par voie orale.
2. Participants présentant une tumeur maligne invasive ou des antécédents de tumeur maligne invasive autre que la maladie à l'étude au cours des 5 dernières années.
3. Anémie cliniquement significative connue due à des carences en fer, en vitamine B12 ou en folates, ou anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, hémorragie gastro-intestinale ou thalassémie.
4. Maladie intercurrente non contrôlée :
   1. Infection active non contrôlée (les participants recevant des traitements antibactériens et/ou antiviraux en ambulatoire pour une infection sous contrôle ou en prophylaxie peuvent être inclus dans l'essai) ;
   2. Maladie hépatique aiguë et chronique non contrôlée (par exemple, score de Child-Pugh ≥10) OU maladie hépatique ou biliaire instable selon l'évaluation de l'investigateur, définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes ou gastriques, d'un ictère persistant ou d'une cirrhose. REMARQUE : une maladie hépatique chronique stable (y compris le syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) est acceptable si le participant répond par ailleurs aux critères d'admission.
5. Hypertension non contrôlée, définie par des élévations répétées de la pression artérielle systolique ≥140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique ≥90 mmHg, qui n'est pas résolue au moment de la première dose du traitement de l'étude.
6. L'une des conditions suivantes dans les 6 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude :
   1. Angine de poitrine instable ; OU
   2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; OU
   3. Arythmie cardiaque non contrôlée
7. Intervalle QTc > 450 msec ou QTc > 480 msec pour les participants présentant un bloc de branche.
8. Participants ayant subi un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire ou artérielle dans les 6 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
9. Antécédents de porphyrie.
10. Présence d'une neuropathie périphérique ≥Grade 2 selon CTCAE v5.0.
11. Utilisation des traitements suivants dans les périodes indiquées NOTE : Toute thérapie anti-MF active doit être interrompue au moins 1 semaine avant le début de l'enregistrement MFSAF de base (jour -7 de l'étude) :
    1. Traitement anti-MF actif dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte (à l'exception d'un traitement JAKi antérieur).
    2. L'utilisation de stéroïdes pour le traitement de la myélofibrose est interdite dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude jusqu'à l'arrêt de celui-ci. Des soins de soutien comprenant des stéroïdes pour des indications autres que la myélofibrose peuvent être utilisés.
    3. Inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), à l'exception de la rifampicine et de la rifampicine, dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
    4. Tout agent expérimental antérieur pour la myélofibrose dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
    5. Agent stimulant l'érythropoïèse (ASE) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
    6. Irradiation splénique dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
12. Traitement antérieur par MMB.
13. Traitement antérieur par luspatercept ou sotatercept.
14. Splénectomie antérieure.
15. Incapacité ou refus de se conformer aux restrictions du protocole concernant le traitement de la myélofibrose et d'autres médicaments avant et pendant le traitement à l'étude.
16. Toxicités non hématologiques non résolues résultant de thérapies antérieures qui sont de grade 1 selon CTCAE v5.0, sauf indication contraire.
17. Statut positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
18. Statut d'hépatite A, B ou C tel que défini ci-dessous :
    1. Hépatite virale A chronique active ou aiguë.
    2. Infection active par l'hépatite B indiquée par la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors de la sélection ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
    3. Résultat positif du test de dépistage des anticorps de l'hépatite C lors de la sélection ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude. REMARQUE : les participants dont l'anticorps de l'hépatite C est positif en raison d'une maladie antérieure résolue ne peuvent être inscrits que si un test de confirmation négatif de l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C est obtenu.
19. Les femmes qui sont déjà enceintes ou qui allaitent.