Étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du fazirsiran dans le traitement de la maladie hépatique associée à un déficit en alpha-1 antitrypsine avec fibrose de score métavir f1

Critères d'inclusion:

• De l'avis de l'investigateur, le patient  est capable de comprendre et de se conformer pleinement aux exigences du protocole et de respecter le calendrier du protocole.
• Le participant est capable de lire, de comprendre et de remplir électroniquement les questionnaires de l'étude selon le jugement de l'investigateur.
• Le patient  signe et date un formulaire de consentement éclairé . Toute autorisation de confidentialité requise doit également être signée avant le début de toute procédure d'étude.
• Le patient  quel que soit son sexe, est âgé de 18 à 75 ans inclus.
• Le patient doit être diagnostiqué avec le génotype AATD de la mutation Z de l'inhibiteur de la protéase (PiZZ). Un diagnostic de PiZZ provenant d'un dossier médical vérifiable à la source est autorisé. Sinon, les participants doivent subir un test de confirmation PiZZ (génotypage des allèles PiS et PiZ) lors de la sélection. Les génotypes PiMZ ou PiSZ ne sont pas autorisés.
• Les échantillons de la biopsie du foie du participant ont été prélevés conformément aux exigences du protocole.
• Le participant présente une fibrose hépatique de stade F1 METAVIR, évaluée par une biopsie hépatique de référence à lecture centrale pendant la période de sélection ; ou confirmée comme répondant à tous les critères d'entrée par une lecture centrale d'une biopsie antérieure effectuée dans l'année précédant la période de sélection en utilisant une biopsie hépatique adéquate et des diapositives telles que définies dans le manuel du laboratoire de l'étude.
• Le participant a un état pulmonaire qui répond aux exigences du protocole.
• Il doit être confirmé que le participant n'est pas atteint d'un carcinome hépatocellulaire (CHC).
• Les participants doivent avoir un test négatif de réaction en chaîne de la polymérase (PCR) du coronavirus 2019 (COVID-19) lors de la sélection.
• Tout participant prenant des statines, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ou des inhibiteurs sélectifs des récepteurs adrénergiques bêta-1 doit avoir reçu une dose stable de ces médicaments pendant au moins 8 semaines avant la randomisation. Tous les efforts doivent être faits pour que le participant conserve la même dose de médicament pendant toute la durée de sa participation à l'étude.
• Un participant adulte doit avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 39 kilogrammes par mètre carré (kg/m²), inclus.
• Le participant a un électrocardiogramme à 12 dérivations lors de la sélection qui, de l'avis de l'investigateur, ne présente aucune anomalie susceptible de compromettre la sécurité du participant dans le cadre de cette étude.
• Le patient  est non-fumeur.
• Si le patient  est traité avec des médicaments respiratoires, y compris des bronchodilatateurs inhalés, des anticholinergiques inhalés, des corticostéroïdes inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à faible dose (prednisone inférieure ou égale à (≤10) milligrammes par jour (mg/j) ou son équivalent), les doses des médicaments du participant doivent être restées inchangées pendant au moins 14 jours avant l'examen de sélection.
• Le participant doit disposer d'un accès veineux adéquat pour la prise de sang.
• Une personne en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et un test de grossesse urinaire négatif le jour 1 avant l'administration.
• Le participant doit utiliser des méthodes de contraception appropriées (c'est-à-dire des méthodes hautement efficaces pour les femmes et des méthodes médicalement appropriées pour les hommes participant à l'étude) pendant toute la durée de l'étude et pendant 24 semaines après la dernière dose de médicament de l'étude. Le participant ne doit pas faire de don de sperme pendant au moins 24 semaines après la dernière dose de médicament de l'étude.

Critères d'exclusion:

• Le participant présente une fibrose supérieure ou égale à ≥ F2 d'après une biopsie du foie effectuée au cours de la période de dépistage.
• Le participant a des antécédents de décompensation hépatique.
• Le participant a des antécédents de varices sur la base d'une œsophagogastroduodénoscopie antérieure.
• Le participant a une thrombose de la veine porte.
• Le participant a déjà subi une procédure de dérivation portosystémique trans-jugulaire.
• Le participant présente des signes d'autres formes de maladies hépatiques chroniques.
• Le participant a des antécédents de malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire, d'un cancer épidermoïde de la peau, de tumeurs superficielles de la vessie ou d'un cancer in situ du col de l'utérus traités de manière adéquate. Les participants atteints d'une tumeur maligne traitée de manière curative, ne présentant aucun signe de maladie métastatique et dont l'intervalle sans maladie est supérieur à (>) 1 an, peuvent être recrutés après approbation du moniteur médical.
• Le participant présente une anomalie clinique lors de l'évaluation de dépistage et avant l'administration de la première dose de l'étude qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la sécurité du participant pendant l'étude ou avoir un impact négatif sur les résultats de l'étude.
• Le participant présente des anomalies de laboratoire lors de l'évaluation préliminaire et avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude qui répondent aux paramètres du protocole.
• On s'attend à ce que le participant ait une exposition sévère et inévitable à des toxines pulmonaires inhalées pendant l'étude, comme cela peut se produire lors d'une exposition professionnelle à des poussières minérales ou à des métaux.
• Le participant a une infection récente des voies respiratoires inférieures, telle qu'une pneumonie, dans les 24 semaines précédant la sélection.
• Le participant a des antécédents d'exacerbations pulmonaires fréquentes (≥2 exacerbations modérées ou sévères dans les 52 semaines précédant la sélection).
• Le participant souffre d'une exacerbation pulmonaire au moment du dépistage (le participant peut être re-sélectionné après la résolution clinique d'une exacerbation).
• Le participant reçoit un supplément d'oxygène à long terme, 24 heures sur 24, ou un supplément d'oxygène avec une pression positive continue (CPAP) ou une pression positive à deux niveaux pour une insuffisance respiratoire aiguë. Les conditions suivantes permettent au participant de participer au dépistage : utilisation à court terme d'un supplément d'oxygène (par exemple, pour la gestion d'une exacerbation aiguë de la bronchopneumopathie chronique obstructive) ou d'une PPC pour l'apnée obstructive du sommeil.
• Le participant est infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), comme le montre la présence d'anticorps anti-VIH (séropositif).
• Le participant est séropositif pour le virus de l'hépatite B (antigène de surface du VHB positif et/ou anticorps de base du VHB positif sans anticorps de surface du VHB lors du dépistage) ou pour le virus de l'hépatite C (VHC) (acide ribonucléique [ARN] du VHC détectable lors du dépistage). Le VHC guéri (test d'anticorps positif sans ARN du VHC détectable pendant au moins 24 semaines après le traitement) est acceptable.
• Le participant souffre d'une hypertension instable, mal contrôlée ou sévère. Les participants peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage une fois que leur tension artérielle est contrôlée avec succès.
• Le participant a des antécédents de torsades de pointes, de troubles du rythme ventriculaire (par exemple, tachycardie ventriculaire), de bloc cardiaque (à l'exclusion du bloc du premier degré, avec allongement de l'intervalle PR uniquement), de syndrome du QT long congénital ou d'une nouvelle élévation ou dépression du segment ST ou d'une nouvelle onde Q sur l'ECG. Les participants ayant des antécédents d'arythmie auriculaire doivent faire l'objet d'une discussion avec le moniteur médical.
• Le participant présente une insuffisance cardiaque symptomatique (selon les directives de la New York Heart Association), un angor instable, un infarctus du myocarde, une maladie cardiovasculaire grave (fraction d'éjection inférieure à 20 %), un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral dans les 24 semaines précédant la sélection.
• Le participant a des antécédents de chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la sélection (ou plus longtemps, à la discrétion de l'investigateur).
• Le participant a des antécédents de consommation d'alcool plus que modérée dans les 12 mois précédant la visite de sélection.
• Le participant a des antécédents d'abus de drogues (telles que la cocaïne, la phencyclidine) dans l'année précédant la visite de sélection ou a un dépistage positif de drogues dans les urines lors de la visite de sélection.
• Le participant a déjà été traité avec le fazirsiran ou tout autre ARN interférent (ARNi) pour une maladie hépatique associée à un déficit en alpha-1-antitrypsine (AATD-LD).
• Le participant a des antécédents d'hypersensibilité ou d'allergies à tout excipient associé au fazirsiran.
• Le participant a reçu un agent ou un dispositif expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, avant l'administration du médicament de l'étude ou participe actuellement à une étude expérimentale impliquant une intervention thérapeutique.
• Le participant a donné ≥500 millilitres (ml) de sang dans le mois précédant l'administration du traitement de l'étude.
• Le participant présente une affection médicale ou psychiatrique concomitante ou une situation sociale qui rendrait difficile le respect des exigences du protocole ou exposerait le participant à un risque de sécurité supplémentaire. Le participant a des antécédents de troubles hématologiques, rénaux, hépatiques, pulmonaires, neurologiques, psychiatriques, gastro-intestinaux (GI), inflammatoires systémiques, métaboliques ou endocriniens ou toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, fait du participant un mauvais candidat pour l'inclusion dans l'étude.
• Le participant a des antécédents de maladie thromboembolique (y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) dans les 24 semaines précédant la sélection, ou prend des anticoagulants chroniques.
• Le participant n'est pas en mesure de se présenter à toutes les visites prévues dans le cadre de l'étude.
• Le participant est connu ou suspecté d'être atteint de COVID-19 par l'investigateur dans les 2 mois précédant la sélection. Un test d'anticorps positif pour le COVID-19 sans autre preuve d'une infection active actuelle ou récente n'exclut pas la participation à l'étude. Les participants qui étaient en cours de sélection au moment où des facteurs liés au COVID-19 ont entraîné l'arrêt de l'étude peuvent également être soumis à une nouvelle sélection avec l'approbation du promoteur ou de la personne désignée.
• Le participant est un employé du site de l'étude, un membre de sa famille immédiate (par exemple, conjoint, parent, enfant, frère ou sœur), ou est dans une relation de dépendance avec un employé du site de l'étude qui est impliqué dans la conduite de cette étude ou peut consentir sous la contrainte.
• Le patient  prend ou doit prendre des médicaments exclus.
• La patiente est enceinte, allaite ou a l'intention de tomber enceinte avant de participer à cette étude, pendant l'étude et dans les 24 semaines suivant la dernière dose du médicament à l'étude ; ou la participante a l'intention de faire un don d'ovules pendant cette période.