Etude exploratoire de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des adultes atteints d’Urticaire Chronique, évaluant l’efficacité, la sécurité d’emploi et le mécanisme d’action du remibrutinib (LOU064)

Critères d'inclusion:

1. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude.
2. Participants masculins et féminins ≥ 18 ans au moment de la signature des formulaires de consentement éclairé.
3. Patients atteints de CINDU : Diagnostic confirmé de CINDU d'une durée ≥ 4 mois (défini comme l'apparition de CINDU avec documentation à l'appui (par ex. dossier médical, histoire clinique, photographies) et contrôle inadéquat avec H1-AH aux doses approuvées par l'étiquette locale au moment de la randomisation. La réponse au test de provocation pour chaque sous-type de CINDU est requise avant la randomisation (soit pendant la sélection, soit avant la randomisation au jour 1) :
4. Patients atteints de CINDU : Les patients doivent être symptomatiques pour leur symptôme le plus gênant tel qu'évalué avec l'USDD pendant la période de référence avec un score NRS de 3 ou plus.

5. Patients CSU : Diagnostic de CSU (selon Zuberbier et al 2022c) non contrôlé de manière adéquate par H1-AH aux doses approuvées pendant au moins 4 semaines avant la randomisation, tel que défini par l'ensemble des éléments suivants :

   • score UAS7 (intervalle 0-42) ≥ 16 et HSS7 (intervalle 0-21) ≥ 8 pendant les 7 jours précédant la randomisation.
   • CSU pendant ≥ 6 mois
6. Les participants doivent être disposés et capables d'assister à la procédure de test définie par le protocole tout au long de l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Les participants qui ont une forme familiale/héréditaire (par exemple, syndrome autoinflammatoire familial du froid, urticaire familiale du froid) de la CINDU cible qui est envisagée pour l'inclusion du participant dans cette étude.

2. Maladies, autres que CSU ou CINDU, présentant des symptômes d'urticaire ou d'angio-œdème, y compris, mais sans s'y limiter :

   • vasculite urticarienne, érythème polymorphe, mastocytose cutanée (urticaire pigmentaire),
   • allergies alimentaires entraînant des symptômes d'urticaire lorsque l'allergène n'est pas évité par les habitudes alimentaires du participant
   • angio-œdème héréditaire ou acquis.
3. Patients CINDU uniquement : Afin d'éviter tout effet de confusion lié aux symptômes de la CSU, la population de l'étude CINDU sera composée de participants présentant une CINDU prédominante et ne devrait pas présenter une part significative de symptômes de la CSU (qui pourraient rendre l'évaluation des symptômes de la CINDU difficile), selon l'appréciation de l'investigateur.
4. Patients CSU uniquement : Les patients ne doivent pas présenter de déclencheur d'urticaire inductible pertinent.
5. Toute autre maladie cutanée associée à des démangeaisons chroniques qui pourrait influencer, de l'avis de l'investigateur, les évaluations et les résultats de l'étude (par exemple, dermatite atopique, pemphigoïde bulleuse, dermatite herpétiforme, prurit sénile, etc.) ou des maladies cutanées associées uniquement à des papules et non à des démangeaisons, par exemple le dermographisme asymptomatique.
6. Maladie infectieuse connue ou suspectée, chronique ou récurrente, y compris, mais sans s'y limiter, les infections opportunistes (par exemple, la tuberculose, les mycobactérioses atypiques, la listériose ou l'aspergillose) et/ou une positivité connue pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
7. Preuve d'une infection par le virus de l'hépatite C en cours (définie par la détection, lors du dépistage, d'anticorps dirigés contre le virus de l'hépatite C (anti-HCVAb) et d'acide ribonucléique de l'hépatite C (ARN-VHC) chez les participants positifs pour les anti-HCVAb) et/ou d'une infection par le virus de l'hépatite B en cours (définie par la détection, lors du dépistage, de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) et/ou de l'ARN du virus de l'hépatite B (VHB) ; les participants positifs pour les anticorps anti-cœur de l'hépatite B (HBc) mais négatifs pour les anticorps contre l'AgHBs et l'ADN du VHB peuvent être inclus dans l'étude s'ils acceptent de se soumettre à une surveillance de la réactivation de l'AgHBs et de l'ADN du VHB).
8. Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant la sélection ou chirurgie prévue pendant la durée de l'étude.
9. Preuve de troubles cardiovasculaires (tels que, sans s'y limiter, infarctus du myocarde, cardiopathie ischémique instable, insuffisance ventriculaire gauche de classe III/IV de la NYHA, arythmie et hypertension non contrôlée dans les 12 mois précédant la sélection), neurologiques, psychiatriques, pulmonaires, rénaux, hépatiques, endocriniens, métaboliques, hématologiques ou autres cliniquement significatifs, endocrinienne, métabolique, hématologique, gastro-intestinale ou immunodéficience qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du participant, interférerait avec l'interprétation des résultats de l'étude ou empêcherait de toute autre manière la participation ou l'adhésion au protocole du participant.
10. Maladies non contrôlées, telles que l'asthme ou les maladies inflammatoires de l'intestin, ou toute autre maladie dont les poussées sont généralement traitées par des corticostéroïdes oraux ou parentéraux.
11. Antécédents de maladie lymphoproliférative ou de toute affection maligne connue ou antécédents d'affection maligne de tout système organique au cours des 5 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire ou de la kératose actinique qui ont été traités sans signe de récidive au cours des 3 derniers mois, du carcinome in situ du col de l'utérus ou des polypes malins non invasifs du côlon qui ont été enlevés).

12. Antécédents ou présence d'une altération de la fonction rénale indiquée par des valeurs cliniquement anormales de la créatinine ou de l'azote uréique, ou des constituants urinaires anormaux (par exemple, protéinurie, hématurie).

    • signes d'obstruction urinaire ou de difficultés à uriner au moment du dépistage
    • Preuve d'anomalies rénales congénitales ayant un effet connu sur la fonction rénale
    • Calcul du DFGe < 60 ml/min

13. Paramètres hématologiques au moment du dépistage :

    • Hémoglobine : < 10 g/dL
    • Plaquettes : < 100 000/mm³
    • Leucocytes : < 3 000/mm³
    • Neutrophiles : < 1 500/mm³
14. Antécédents ou maladie hépatique actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, hépatite aiguë ou chronique, cirrhose ou insuffisance hépatique ou taux d'aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ou rapport international normalisé (INR) supérieur à 1,5 au moment du dépistage.
15. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 5 demi-vies ou dans les 30 jours (pour les petites molécules) précédant le dépistage ou jusqu'à ce que l'effet pharmacodynamique attendu soit revenu à la valeur de base (pour les produits biologiques), selon la durée la plus longue ; ou plus longtemps si les réglementations locales l'exigent.
16. Contre-indications ou hypersensibilité au remibrutinib (ou à ses excipients ou à des médicaments de classes chimiques similaires) ou à d'autres substances fournies aux sujets comme médicaments de secours pour contrôler les symptômes, tels que les antihistaminiques.
17. Participants prenant des traitements interdits tels qu'énumérés à la section 6.6.2. En particulier les patients ayant reçu un prétraitement par remibrutinib ou un autre inhibiteur de la BTK dans les 4 mois précédant la randomisation.
18. Antécédents de vaccins vivants ou vivants atténués dans les 6 semaines précédant la randomisation ou obligation de recevoir ces vaccins à tout moment pendant le traitement médicamenteux de l'étude.
19. Nécessité d'un traitement antiplaquettaire, à l'exception de l'acide acétylsalicylique jusqu'à 100 mg/j ou du clopidogrel jusqu'à 75 mg/j, qui sont autorisés. L'utilisation d'une double thérapie antiplaquettaire (par exemple, acide acétylsalicylique + clopidogrel) est interdite.
20. Nécessité d'un traitement anticoagulant (par exemple, warfarine ou nouveaux anticoagulants oraux (NOAC)).
21. Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale, par exemple en association avec l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), cliniquement pertinents (par exemple, lorsqu'une intervention a été indiquée ou a nécessité une hospitalisation ou une transfusion sanguine).
22. Risque de saignement important ou troubles de la coagulation.
23. Antécédents connus ou preuves d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 6 derniers mois précédant la randomisation, selon les dossiers des sources.
24. Femmes enceintes ou allaitantes.

25. Femmes en âge de procréer, définies comme fertiles, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elles deviennent ménopausées, à moins qu'elles ne soient définitivement stériles ou qu'elles utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant les 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces sont les suivantes

    • L'abstinence totale (lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel de la participante). Il convient de noter que l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, méthodes d'ovulation, symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • Ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie, hystérectomie totale ou salpingectomie bilatérale au moins six semaines avant la première dose du traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, la femme n'est considérée comme n'étant pas en âge de procréer que lorsque son statut reproductif a été confirmé par une évaluation des taux d'hormones.
    • occlusion tubaire bilatérale, ligature tubaire bilatérale (au moins six semaines avant la première dose du traitement à l'étude)
    • Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie) du partenaire masculin de la participante au moins six mois avant la sélection. Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette participante et avoir fait l'objet d'une évaluation médicale de la réussite de l'opération.
    • Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales (œstrogènes et progestérone), injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1%), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique.

La décision relative à la méthode contraceptive doit être réexaminée au moins tous les trois mois afin d'évaluer les besoins individuels et la compatibilité de la méthode choisie. En cas d'utilisation d'une contraception hormonale, les femmes doivent avoir conservé la même méthode pendant au moins trois mois avant de commencer le traitement à l'étude. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées si elles n'ont pas eu de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes qui n'utilisent pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal de substitution. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de la FSH est insuffisante.

Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont ménopausées ou définitivement stériles ou si elles ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une salpingectomie bilatérale au moins six semaines avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude. Dans le cas d'une ovariectomie seule, la femme n'est considérée comme n'étant pas en âge de procréer que lorsque son statut reproductif a été confirmé par une évaluation des taux d'hormones.

Si les réglementations locales sont plus strictes que les méthodes de contraception énumérées ci-dessus pour prévenir la grossesse, les réglementations locales s'appliquent et seront décrites dans l'ICF.