Etude multicentrique de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur le mavorixafor chez des participants atteints de troubles neutropéniques chroniques primitives auto-immuns et idiopathiques congénitaux et acquis qui présentent des infections récurrentes et/ou graves.

Principaux critères d'inclusion

• Diagnostic d'une neutropénie chronique primaire auto-immune et idiopathique congénitale ou acquise 6 mois avant la visite de dépistage qui n'est pas attribuable à des médicaments, à des infections actives ou récentes ou à une malignité.
• Neutropénie congénitale, y compris, mais sans s'y limiter, les classifications suivantes :
  1. Isolé avec une présentation permanente (non cyclique), par exemple ELANE, CSF3R, CXCR2, WAS
  2. Associé à des manifestations extra-hématologiques, par exemple le syndrome de Barth, le syndrome de Cohen, le G6PC3, la maladie de Kostmann
  3. Associé à des troubles métaboliques, par exemple, la maladie du stockage du glycogène 1b (GSD1b)
  4. Syndrome de Shwachman-Diamond
• Neutropénie primaire acquise
  1. Neutropénie idiopathique chronique
  2. Neutropénie auto-immune primaire. Les autres troubles liés à la neutropénie chronique (NC) pouvant être éligibles à l'inscription peuvent être clarifiés et approuvés après discussion avec le responsable médical de l'étude et le sponsor.
• Avoir un taux de NAN résiduel confirmé 1500 cellules/µL lors de la visite de dépistage (mesure unique du PNC) et lors de la visite initiale (PNC moyen sur 6 heures) au moins 2 semaines avant le premier jour du traitement, sans aucun signe clinique d'infection.
• Antécédents d'infections récurrentes et/ou graves au cours des 12 mois précédant le dépistage visite (c'est-à-dire présentant des séquelles de neutropénie chronique), telle que définie par avoir eu au moins 2 infections au cours des 12 derniers mois qui répondent à au moins un des critères suivants :
• Infection nécessitant l'utilisation d'antibiotiques (intraveineuse [IV ] /oral/topique)
• Infection nécessitant une visite dans un établissement de santé (y compris, mais sans s'y limiter, une visite aux urgences, un établissement de soins d'urgence, le cabinet du médecin de premier recours ou une hospitalisation).
• Les participants sous G-CSF ou un autre traitement de fond actif doivent avoir reçu ces traitements pendant au cours des 12 mois précédents, tout en continuant à souffrir d'infections, être sur une base stable posologie et schéma posologique pendant au moins 4 semaines avant la visite de dépistage et maintien de cette dose et de ce schéma posologique pendant toute la durée de l'étude (sauf si le taux d'ANC est supérieur à 10 000 cellules/µL pendant 4 semaines ou plus).
• Les participants doivent être prêts à maintenir leur dose de G-CSF ou d'autres poses/schémas thérapeutiques de base stables (sauf pour des raisons de sécurité) pendant toute la durée de l'étude.

Principaux critères d'exclusion

• Un diagnostic de neutropénie secondaire incluant celles dues à :
  1. Hypersplénisme
  2. Infection
  3. Tumeur maligne
  4. Maladie auto-immune, par exemple lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie du côlon irritable, maladie du greffon contre l'hôte, maladie thyroïdienne
  5. Carence nutritionnelle, par exemple vitamine B12, acide folique, cuivre, malnutrition calorique
  6. Cause induite par un médicament, par exemple chimiothérapie, clozapine, antirétroviraux, antibiotiques, anticorps monoclonaux.
• Diagnostic de l'un des symptômes suivants :
  1. Anémie aplasique
  2. Verrues, hypogammaglobulinémie, infections et syndrome de myélokathexie (WHIM)
  3. Certaines NC, y compris, mais sans s'y limiter, ces classifications, sont exclues :
     • Isolé avec une présentation cyclique, par exemple, élastase, neutrophile exprimé (ELANE)
     • Associé à un dérèglement immunitaire, par exemple, immunodéficience variable commune (CVID), syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS), lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale, syndrome de Chédiak-Higashi, syndrome de déficit en protéine de liaison à la GATA 2 (GATA2)
     • Associé à une insuffisance médullaire, par exemple une anémie de Fanconi, une anémie Diamond-Blackfan
     • Neutropénie associée à un phénotype Duffy nul (anciennement connue sous le nom de neutropénie ethnique bénigne). Cependant, un participant présentant une variante pathogène autosomique dominante d'un gène associé au NC sur fond Duffy-null peut être éligible à l'inclusion
       
• Un état médical ou personnel susceptible de compromettre la sécurité du participant, de l'empêcher de mener à bien l'étude clinique ou qui pourrait, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, interférer avec les objectifs de l'étude.
• A reçu plus d'une dose de mavorixafor dans le passé.
• A reçu un antagoniste du CXCR4 (autre que le mavorixafor) au cours des 6 derniers mois.
• Participants recevant du G-CSF pégylé, sauf si un diagnostic de neutropénie congénitale a été confirmé lors du dépistage.
• Le participant prend actuellement ou a pris un autre médicament expérimental au moins 30 jours avant la visite de dépistage.

Remarque : D'autres critères d'inclusion et d'exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.