Étude non contrôlée, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité du léniolisib chez des patients pédiatriques (âgés de 4 à 11 ans) atteints d’un syndrome APDS (en lien avec une hyperactivité de PI3K-delta) suivi d’une extension à long terme en ouvert

Les patients doivent satisfaire à tous les critères suivants lors de la visite de dépistage

1. Le patient est de sexe masculin ou féminin et âgé de 4 à 11 ans au moment de la première intervention dans le cadre de l'étude.
2. Le patient pèse ≥13 kg et 45 kg au départ.
3. Le patient présente une mutation génétique PI3Kδ confirmée du gène PIK3CD (APDS1) ou PIK3R1 (APDS2).
4. Le patient présente au moins une lésion ganglionnaire mesurable à l'imagerie par résonance magnétique/ tomodensitométrie à faible dose dans les 6 mois précédant la sélection.
5. Le patient présente une lymphoprolifération ganglionnaire ou extranodale et des signes cliniques compatibles avec le Syndrome de la Phosphoinositide 3-kinase Delta Activée (par exemple, des antécédents d'infections oto-sino-pulmonaires répétées et/ou un dysfonctionnement des organes compatible avec le SDPA).
6. Pression artérielle systolique : inférieure au 95e percentile ajusté pour le sexe, l'âge et la taille.
7. Pression artérielle diastolique : inférieure au 95e percentile ajusté pour le sexe, l'âge et la taille.
8. Fréquence cardiaque (FC): i) Âge de 4 à 10 ans : 60 à 140 bpm ii) Âge ≥10 ans : 50 à 100 bpm
9. Le patient et ses parents/tuteurs légaux doivent donner leur consentement éclairé/acceptation écrite et le respect de la vie privée, conformément aux réglementations nationales et locales, avant toute procédure liée à l'étude.

Les patients seront exclus de l'étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants lors de la visite de sélection,

1. Le patient a déjà utilisé ou utilise simultanément des médicaments immunosuppresseurs tels que:
   1. Un inhibiteur de mTOR (par exemple, sirolimus, rapamycine, évérolimus) ou un inhibiteur de PI3Kδ (inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de PI3K) dans les 6 semaines précédant la première dose.
      1. L'utilisation à court terme, jusqu'à un total de 5 jours, est autorisée, mais seulement jusqu'à 1 mois avant l'inscription à l'étude.
   2. Dépléteurs de cellules B (p. ex. rituximab) dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
      1. Si le patient a reçu un traitement antérieur avec un dépléteur de cellules B, la numération absolue des lymphocytes B dans le sang doit avoir retrouvé des valeurs normales.
   3. Belimumab ou cyclophosphamide dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
   4. Cyclosporine A, mycophénolate, 6-mercaptopurine, azathioprine ou méthotrexate dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
   5. Glucocorticoïdes systémiques au-dessus d'une dose équivalente à ≥2 mg/kg de poids corporel ou ≥20 mg/jour de prednisone/prednisolone ou équivalent.
   6. Autre médicament immunosuppresseur dont les effets devraient persister au début de l'administration du médicament à l'étude.
2. Le patient a des antécédents ou un diagnostic actuel d'anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) indiquant un risque important pour la sécurité des patients participant à l'étude, tels que :
   1. Histoire de syndrome familial du QT long ou antécédents familiaux connus de torsades de pointes.
   2. Arythmies cardiaques cliniquement significatives concomitantes (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque).
   3. Temps de Quick (de préférence Fridericia, mais Bazett acceptable) >460 msec si la mesure est confirmée par un ECG supplémentaire répété le plus tôt possible.
   4. Utilisation concomitante d'agents connus pour allonger l'intervalle QT, sauf s'ils peuvent être interrompus de façon permanente pendant la durée de l'étude.
3. Le patient utilise actuellement un médicament connu pour être un inhibiteur fort ou un inducteur modéré ou fort de l'isoenzyme cytochrome P450 (CYP)3A, si le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant le début du traitement de l'étude.
4. Le patient utilise actuellement des médicaments qui sont métabolisés par l'isoenzyme CYP1A2 et qui ont un index thérapeutique étroit (médicaments dont l'exposition-réponse indique que l'augmentation de leurs niveaux d'exposition par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants peut entraîner de graves problèmes de sécurité [par exemple, des torsades de pointes]).
5. Le patient a reçu des vaccins vivants (y compris tout vaccin vivant atténué) à partir de 6 semaines avant la première administration prévue du médicament à l'étude, pendant l'étude et jusqu'à 7 jours après la dernière dose de Lenolisib.
6. Le patient présente des anomalies cliniquement significatives dans les paramètres hématologiques ou de chimie clinique (chimie du sang ou analyse d'urine), telles que déterminées par l'investigateur
7. Le patient souffre d'une maladie ou d'une lésion hépatique, comme l'indiquent des anomalies cliniquement significatives des tests de la fonction hépatique (alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase >2,5 fois la limite supérieure de la normale), des antécédents de lésion ou de maladie rénale (par exemple, traumatisme rénal, glomérulonéphrite ou rein unique), ou la présence d'une fonction rénale altérée, comme l'indique un taux de créatinine sérique >1.5 mg/dL (133 μmol/L).
8. Le patient présente une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh).
9. Le patient reçoit un traitement concomitant avec une autre thérapie expérimentale ou l'utilisation d'une autre thérapie expérimentale moins de 4 semaines après la première procédure de l'étude.
10. Le patient présente une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (VIH 1 ou 2) lors du dépistage.
11. Le patient présente un résultat positif au coronavirus (réaction en chaîne de la polymérase ou antigène) dans la semaine précédant l'administration de la première dose. Le patient peut faire l'objet d'un nouveau dépistage après un résultat négatif ultérieur.
12. Le patient a des antécédents de tumeur maligne (à l'exception d'un lymphome) dans les 3 ans précédant la première procédure de l'étude ou présente des signes de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée.
13. Le patient a un diagnostic antérieur de lymphome qui a été traité par chimiothérapie, radiothérapie ou transplantation dans l'année précédant la première procédure de l'étude ou il est prévu qu'il ait besoin d'un traitement du lymphome dans les 6 mois suivant la première procédure de l'étude.
14. Le patient présente une maladie infectieuse chronique ou récurrente non contrôlée (à l'exception de celles qui sont considérées comme caractéristiques de l'APDS) ou des signes d'infection tuberculeuse tels que définis par un test cutané à la tuberculine de Mantoux positif lors de la sélection. Si la présence d'une tuberculose latente est établie, le traitement conformément aux directives locales doit avoir été achevé avant que les patients puissent être pris en considération pour l'inscription.
15. Le patient présente une allergie connue ou des antécédents d'hypersensibilité aux médicaments définis dans l'étude ou à l'un des ingrédients des médicaments, y compris les excipients courants suivants :
    • Lactose monohydraté
    • Cellulose microcristalline
    • Glycolate d'amidon sodique (Type A)
    • Hypromellose
    • Stéarate de magnésium
    • Dioxyde de silicium colloïdal
    • Jaune opaque
16. Le patient doit subir une intervention chirurgicale majeure prévue ou attendue.
17. Le patient ou le parent/tuteur légal ne peut pas ou ne veut pas se conformer aux procédures de l'étude ou ne peut pas se déplacer pour des visites répétées.
18. Le patient ou le parent/tuteur légal ne veut pas garder les résultats/observations de l'étude confidentiels ou s'abstenir de publier des résultats/observations confidentiels de l'étude sur des sites de médias sociaux.
19. Le patient ou le parent/tuteur légal refuse de signer le formulaire de consentement/assentiment.
20. Le patient présente une autre condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à recevoir ou à tolérer les procédures ou le suivi prévus.