Étude ouverte de phase 1/2 évaluant la sécurité et l’efficacité de l’injection de cellules CD34 + autologues transduites ex vivo par le vecteur lentiviral GLOBE1 qui exprime le gène de la globine βAS3 chez des patients atteints de drépanocytose (DREPAGLOBE)

Critères d'inclusion:

• Age 12-20 ans
• Histoire clinique ou preuve continue de drépanocytose sévère avec une OU plusieurs des complications cliniques suivantes démontrant la sévérité de la maladie :
• L'anémie drépanocytaire doit être diagnostiquée par une analyse génétique ou une électrophorèse Hb.
  • Au moins 3 crises vaso-occlusives ayant nécessité une hospitalisation, sous hydroxyurée ou transfusion, dans les 2 ans précédant l'enrôlement
  • Un syndrome thoracique aigu (SCA) sévère hospitalisé en unité de soins intensifs
  • Au moins 2 épisodes de SCA au cours des 3 années précédentes), dont un sous hydroxyurée
  • Priapisme aigu (au moins 2 épisodes > 3h dans l'année précédente ou dans l'année précédant le début d'un programme transfusionnel régulier), OU priapisme bégayant ≥ 1 par semaine sous traitement drépanocytaire (HU, transfusion ou phlébotomie).
  • Vascularopathie cérébrale confirmée par ARM (angiographie par résonance magnétique) sans Moya-moya
  • Présence d'une cardiomyopathie drépanocytaire documentée par échocardiographie Doppler (fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) 55% ET vitesse de régurgitation tricuspide >2,5m/s à l'échocardiographie cardiaque),
  • Vitesse de régurgitation tricuspide >2.8m/s à l'échocardiographie cardiaque sans hypertension pulmonaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit (PAPm 25mmHg)
• Echec du traitement à l'hydroxyurée (HU), incapacité à tolérer le traitement à l'HU ou, si l'on est âgé de 18 ans ou plus, choix actif de ne pas prendre le traitement quotidien recommandé à l'HU. Réponse clinique inadéquate à l'hydroxyurée, définie comme l'un des résultats suivants, pendant le traitement à l'HU pendant au moins 3 mois : 2 ou plusieurs crises aiguës de drépanocytose nécessitant une hospitalisation, pas d'augmentation de l'Hb >1,5 gm/dl par rapport à la valeur de base avant HU ou nécessité d'une transfusion pour maintenir l'Hb > 6,0 gm/dl, épisode de SCA malgré des mesures de soins de soutien adéquates.
• Score de performance de Karnovsky/Lansky ≥ 60 %
• Les patients sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une méthode acceptable de contraception à double barrière pendant au moins 12 mois après la perfusion (au-delà de 12 mois à la discrétion de l'investigateur)

Critères d'exclusion:

• Anomalies chromosomiques (caryotypage) ou moléculaires (détectées par NGS) ( ie 7 monosomie chromosomique)
• Existence d'un donneur compatible dans la fratrie
• Patients qui ont commencé un nouveau traitement pour la maladie de Creutzfeldt-Jakob dans les 6 mois précédant l'inscription
• Évaluation hématologique : Leucopénie (GB 3000 µL) ( en cours) ou neutropénie (NAN 1000 µL) ou thrombocytopénie (numération plaquettaire 100 000 µL) (non due à une procédure d'érythrophérèse)
• PT/INR ou PTT > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou trouble de la coagulation cliniquement significatif
• Évaluations dans les 6 mois précédant la visite de sélection :
• ALT ou AST > 3 fois la LSN
• Cirrhose du foie suspectée à l'échographie, au scanner ou à l'IRM ET confirmée par l'histologie
• Évaluation cardiaque : FEVG 40 % par échocardiographie cardiaque ou par scanner MUGA
• Accident vasculaire cérébral avec séquelles importantes sur le SNC, c'est-à-dire Rankin > 2
• Infiltrat interstitiel pulmonaire ET capacité vitale forcée inférieure à 70 % ET DLCO inférieure à 60 % à l'état stable
• Hypertension pulmonaire confirmée définie par un cathétérisme cardiaque droit (PAPm>25mmHg). Un cathétérisme cardiaque droit est nécessaire si la vitesse de la régurgitation tricuspide est >2,8m/s à l'échocardiographie cardiaque OU >2,5m/s avec un dosage anormal du Brain Natriuretic Peptide ou une diminution importante de la saturation transcutanée en Hb O₂ au cours du test de marche de 6 minutes.
• Séropositivité pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), le VHC (virus de l'hépatite C), le HTLV-1 (virus T-Lymphotrope humain), ou le virus de l'hépatite B actif, ou une infection active par le CMV ou le parvovirus B19, sur la base d'une PCR sanguine positive.
• Grossesse ou allaitement chez une femme en post-partum
• Tout cancer actuel ou antécédent de maladie maligne, à l'exception d'un cancer de la peau sans mélanome traité de manière curative
• Membre de la famille immédiate atteint d'un syndrome familial de cancer avéré ou suspecté
• Diagnostic d'un trouble psychiatrique important du sujet qui pourrait sérieusement entraver sa capacité à participer à l'étude
• Patients qui ont échoué à une greffe de cellules souches hématopoïétiques et qui sont gravement malades
• Toute infection active cliniquement significative
• Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental dans les 30 jours précédant la sélection
• Toute condition, selon le point de vue du moniteur médical et de l'investigateur traitant, susceptible d'entraîner un risque accru pour la sécurité ou une incapacité à se conformer au protocole