Eude de phase iii, randomisée, en ouvert, d’optimisation de dose puis d’évaluation de l’activité clinique du naporafenib en association avec le trametinib, versus le traitement de choix de l’investigateur (dacarbazine, temozolomide ou trametinib en monothérapie) chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique, préalablement traités, avec mutation du gène nras [seacraft-2]

Principaux critères d'inclusion :

1. Consentement écrit et éclairé
2. Âge ≥ 18 ans
3. Mélanome cutané (y compris acral) non résécable ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
4. Documentation d'une mutation NRAS (tissu tumoral ou sang) avant la première dose du (des) médicament(s) à l'étude, déterminée localement avec un test validé analytiquement dans un laboratoire d'essai certifié.
5. Il doit être confirmé que du tissu tumoral d'archive prélevé au cours des 5 années précédant l'inscription est disponible au moment de la sélection. Ce tissu peut être soumis avant ou après l'inscription à des fins d'analyse exploratoire des biomarqueurs.
6. Le patient doit avoir reçu un traitement à base d'anti-PD-1/L1 (monothérapie ou combinaison). Le patient doit avoir documenté une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 12 semaines suivant la dernière dose du dernier traitement à base d'anti-PD-1/L1 ; le patient est éligible s'il a reçu d'autres traitements entre le dernier traitement à base d'anti-PD-1/L1 et l'inclusion dans le programme.
7. Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2
8. Présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1
9. Capacité à avaler des médicaments par voie orale.

Principaux critères d'exclusion :

1. Patients atteints d'un mélanome uvéal ou muqueux
2. Traitement antérieur avec un inhibiteur de ERK, MEK, RAF ou RAS
3. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale susceptible de modifier de manière significative l'absorption du ou des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
4. Antécédents ou signes actuels d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, antécédents d'hyperviscosité ou de syndrome d'hypercoagulabilité).
5. FEVG < 50 %
6. Métastases du SNC symptomatiques et instables sur le plan neurologique. Les patients dont les métastases du SNC sont contrôlées sont éligibles.
7. Patients recevant un traitement à base de plantes médicinales connues pour leur toxicité hépatique, qui ne peut être interrompu 7 jours avant la première dose du (des) médicament(s) de l'étude et pendant toute la durée de l'étude.
8. Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou qui attendent de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai.