GRAALL-2024 - Une étude randomisée à 3 cohortes évaluant le rôle des nouveaux agents immunothérapeutiques et de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le traitement de première ligne des adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë

Critères d'inclusion:

1. Patients âgés de 18 à 65 ans
2. Diagnostic récent de leucémie aiguë lymphoblastique ou de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T selon les critères de l'OMS
3. Évaluation immunophénotypique, cytogénétique et/ou FISH et moléculaire réalisée et permettant de classer le patient dans l'une des cohortes  suivantes : leucémie aiguë lymphoblastique  Philadelphie positive ,  leucémie aiguë lymphoblastique  Philadelphie négative , leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B  ou leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T/lymphome lymphoblastique
4. Pas de traitement antérieur, à l'exception de corticostéroïdes et/ou d'une thérapie intrathécale (préphase).
5. Eligible à l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques  s'il s'agit d'une  leucémie aiguë lymphoblastique  Philadelphie positive ou d'une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B
6. Patient désireux et capable de comprendre les exigences du protocole et de se conformer au calendrier de traitement, aux visites programmées, aux rapports électroniques sur les résultats des patients, aux examens et aux autres exigences de l'étude.
7. Les patients ont signé un consentement éclairé écrit.
8. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont les partenaires sexuels sont des femmes en âge de procréer sont disposés à utiliser une forme efficace de contraception, c'est-à-dire des méthodes dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées correctement et régulièrement, pendant l'étude et au moins six mois plus tard.
9. Être éligible à l'assurance maladie nationale 

Critères d'exclusion:

Critères d'exclusion communs :

1. Patient précédemment traité par chimiothérapie systémique, thérapie à base d'anticorps ou inhibiteurs de la tyrosine kinase
2. Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui est actuellement cliniquement significative ou qui nécessite actuellement une intervention active.
3. Antécédents ou présence d'une pathologie du système nerveux central  cliniquement pertinente, telle que l'épilepsie, les crises épileptiques chez l'enfant ou l'adulte, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique, les troubles de la coordination/du mouvement, les maladies auto-immunes avec atteinte du système nerveux central, la psychose (à l'exception de la leucémie du système nerveux central,qui est bien contrôlée par une thérapie intrathécale).
4. Patients présentant une fraction éjection du ventricule gauche <50% ou une autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, angor instable, insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée).
5. Maladie hépatique chronique antérieure documentée. Fonctions hépatiques inadéquates définies par un taux d'AST ou d'ALT supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement, ou supérieur à 5 fois la LSN, sauf si l'on considère qu'il s'agit d'une leucémie. Bilirubine totale > 1,5 x LSN, sauf en cas de leucémie ou de maladie de Gilbert/Meulengracht.
6. Débit de filtration glomérulaire  estimé < 50 ml/mn selon l'équation MDRD.
7. Pancréatite chronique ou pancréatite aiguë dans les 6 mois précédant le début de l'étude
8. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test VIH n'est pas obligatoire) ou infection active par l'hépatite B ou C.
9. Maladies graves concomitantes excluant l'administration d'un traitement
10. Traitement par tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai dans les 30 jours précédant l'entrée dans cette étude.
11. Grossesse et allaitement
12. Patients ne souhaitant pas ou ne pouvant pas se conformer au protocole
13. Patients sous régime de protection juridique (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice)
14. Maladie infectieuse chronique ou active non contrôlée nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral par voie systémique
15. Utilisation actuelle de médicaments interdits
16. Hypersensibilité connue ou réaction grave au ponatinib  au blinatumomab , à l'isatuximab ( ou à leurs excipients.
17. Réception de vaccins vivants (y compris atténués) ou anticipation de la nécessité de tels vaccins au cours de l'étude.

Si les patients sont atteints de leucémie aiguë lymphoblastique Philadelphie positive  :

1. Bloc de branche gauche complet, bloc de branche droit plus hémibloc antérieur gauche, bloc bi-fasciculaire
2. Antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives
3. Bradycardie de repos cliniquement significative (< 50 battements par minute)
4. Syndrome du QT long congénital ou QTcF > 470 msec sur l'ECG de dépistage. Si le QTc > 470 msec et que les électrolytes ne sont pas dans les limites normales avant l'administration du ponatinib, les électrolytes doivent être corrigés, puis le patient doit être soumis à un nouveau test de dépistage du critère QTcF.
5. Prendre actuellement un ou plusieurs médicaments connus pour leur risque d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsades de pointes , sauf si le ou les médicaments peuvent être remplacés par des alternatives acceptables (c'est-à-dire une autre classe d'agents qui n'affectent pas le système de conduction cardiaque) ou si le participant peut arrêter le ou les médicaments en toute sécurité.
6. Infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois
7. Maladie vasculaire périphérique symptomatique
8. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 12 derniers mois
9. Trouble de la coagulation ou thrombophilie significative non liée à l'indication de la participation à l'étude pour la tumeur maligne sous-jacente.
10. Troubles gastro-intestinaux, tels que syndrome de malabsorption ou toute autre maladie susceptible d'affecter l'absorption orale.