Hypertension portale au cours de la cirrhose : effet de la Metformine sur le gradient de pression hépatique -Etude randomisée contrôlée contre placebo

Critères d'inclusion:

• Âge ≥ 18 ans
• Consentement écrit et éclairé à participer à l'étude
• Couverture d'assurance médicale
• Pour les femmes en âge de procréer, contraception par œstroprogestatif, progestatif, dispositif intra-utérin ou contraception mécanique.
• Diagnostic de cirrhose basé sur une biopsie du foie ou sur des preuves cliniques, biologiques, endoscopiques et radiologiques.
• Cause active de cirrhose ou résolution (arrêt de l'alcool, réponse virologique soutenue à un traitement antiviral à action directe pour le VHC, initiation d'un traitement par analogues nucléosidiques/nucléotidiques pour le VHB) depuis au moins 6 mois.
• Child-Pugh A ou B
• Probabilité élevée de HVPG ≥ 12 mm Hg selon le jugement de l'investigateur, ou selon les critères suivants :
  1. Jugement de l'investigateur
  2. cause active de cirrhose et :
     • Antécédents d'ascite clinique
     • ou antécédents d'hémorragie variqueuse
     • ou rigidité hépatique par VCTE ≥ 35 kPa sous carvédilol au cours des deux dernières années
     • ou rigidité de la rate par VCTE ≥ 55 kPa sous carvédilol au cours des deux dernières années
     • ou nodularité de la surface du foie ≥ 2,9 au cours des deux dernières années
     • ou HVPG >16 mm Hg avant le début du NSBB
     • ou cirrhose Laennec 4c à l'histologie
  3. ou résolution de la cause de la cirrhose depuis au moins 6 mois et :
     • antécédents d'ascite clinique au cours des 6 derniers mois
     • ou antécédents d'hémorragie variqueuse au cours des 6 derniers mois
     • ou rigidité du foie par VCTE ≥ 35 kPa sous carvédilol au cours des 6 derniers mois
     • ou rigidité de la rate par VCTE ≥ 55 kPa sous carvédilol au cours des 6 derniers mois
     • ou nodularité de la surface du foie ≥ 2,9 au cours des 12 derniers mois
     • ou cirrhose Laennec 4c à l'histologie au cours des 12 derniers mois
• Traitement par carvédilol (≥ 6,25 mg/jour) à une dose stable pendant au moins un mois.
• Absence de carcinome hépatocellulaire en dehors d'au moins un nodule de 3 cm de diamètre ou de plus de 3 nodules à l'échographie, au CT-scan ou à l'IRM au cours des 6 derniers mois.

Critères d'exclusion:

• bilirubine totale sérique > 50 µmol/L Rapport de prothrombine < 50 % * Transaminases > 5 µmol/L
• Transaminases > 5 ULN
• Nécessité d'au moins une paracentèse pour l'évacuation du liquide d'ascite au cours des 6 derniers mois
• Suivi prévu < 3 mois
• Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.
• Antécédents d'acidose lactique, d'acidocétose diabétique ou de précoma diabétique
• Affection permanente pouvant entraîner des lésions rénales aiguës ou une hypoxie : déshydratation, infection grave, choc, décompensation cardiaque, insuffisance respiratoire ou infarctus du myocarde au cours du dernier mois.
• Hypersensibilité connue à tous les agents de contraste contenant de l'iode.
• hypersensibilité connue à la lidocaïne pour l'anesthésie locale
• Hypersensibilité connue aux antibiotiques bêta-lactamines si le patient a des antécédents de remplacement valvulaire.
• Consommation d'alcool > 14 unités/semaine pour les femmes ou > 21 unités/semaine pour les hommes, actuelle ou abstinente depuis moins de 6 mois.
• Cirrhose biliaire
• Carcinome hépatocellulaire avec au moins un nodule de > 3 cm de diamètre, ou plus de 3 nodules.
• Cholangiocarcinome
• Cancer extra-hépatique sans rémission
• Maladie rénale chronique sévère définie par un taux de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min/1,73m2 selon la formule MDRD-6.
• Traitement en cours à la metformine ou interrompu depuis moins de 3 mois.
• Traitement par statines commencé ou interrompu depuis moins de 3 mois
• Traitement par nucléoside/analogue nucléotidique pour le VHB, ou traitement antiviral à action directe pour le VHC, commencé depuis moins de 6 mois.
• Thrombose complète de la veine porte (tronc porte principal ou branche droite) ou cavernome portal.
• Antécédents de TIPS (shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire) / dérivation portosystémique chirurgicale / transplantation hépatique / hépatectomie majeure.
• Participation en cours à un autre essai thérapeutique interventionnel
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Patients incapables de donner leur consentement (sous tutelle ou curatelle)
• Critères de non-randomisation : HVPG << 12 mm Hg lors du cathétérisme effectué lors de la première visite de suivi.