Traitement de sauvetage pour les patients ayant une réponse inadéquate au traitement de référence dans la granulomatose avec polyangéite

Critères d'inclusion:

• Granulomatose avec polyangéite nouvellement diagnostiquée ou récidivante selon les critères de l'American College of Rheumatology, l'algorithme de classification de l'EMA et/ou la définition de la conférence de consensus de Chapel Hill révisée en 2012.
• Patients adultes
• Manifestations cliniques actives attribuables à la granulomatose avec polyangéite
• Une réponse inadéquate au traitement standard précédent,  y compris  :
  1. Une combinaison de glucocorticoïdes et de cyclophosphamide
  2. ET /OU une combinaison de glucocorticoïdes et de rituximab.
• Une réponse inadéquate au traitement définie comme suit :
  1. Maladie progressive ne répondant pas au traitement standard précédent après 12 semaines de traitement.
  2. Ou absence de réponse, définie par une réduction de moins de 50 % du score d'activité de la maladie, après 12 semaines de traitement.
  3. Ou une maladie active persistante attribuable à une manifestation vasculaire ou granulomateuse de la granulomatose avec polyangéite  qui nécessite le maintien de corticostéroïdes ≥ 7,5 mg/jour d'équivalent prednisone après ≥ 12 semaines de traitement.
• Une dose stable de glucocorticoïdes oraux de ≥ 7,5 mg/jour d'équivalent prednisone dans les 4 semaines précédant l'inscription. Des impulsions de méthylprednisolone (1 à 3 impulsions de 7,5 à 15 mg/kg chacune ; ≤ 1000 mg) sont autorisées si nécessaire, en fonction de la gravité avant le début du traitement expérimental.
• Une dose stable d'antirhumatismaux modificateurs de la maladie conventionnels (cDMARD) dans les 4 semaines précédant l'inscription si le patient est actuellement traité avec un cDMARD.
• Les patients doivent être en mesure de comprendre les exigences de l'étude, de fournir un consentement éclairé écrit avant de participer à l'étude (y compris le consentement à l'utilisation et à la divulgation d'informations médicales liées à la recherche) et de se conformer aux procédures du protocole de l'étude (y compris les visites requises pour l'étude).
• Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale (bénéficiaire ou ayant droit).

Critères d'exclusion:

• Allergie ou hypersensibilité aux anticorps monoclonaux ou à l'un des médicaments de l'étude (rituximab, abatacept ou tocilizumab) ou à leurs excipients.
• Un traitement antérieur avec une combinaison de rituximab plus un cDMARD, avec le tofacitinib, ou avec le tocilizumab.
• Contre-indication à l'association du rituximab et d'un cDMARD, au tofacitinib ou au tocilizumab (y compris une infection en cours, des antécédents de cancer récent <5 ans avant l’inclusion , à l'exception d'un cancer de la peau non mélanomateux guéri), grossesse et allaitement.
• Patients présentant des manifestations graves de vascularite nécessitant une thérapie d'échange plasmatique, y compris une insuffisance rénale grave avec un taux de créatinine ≥350 µmol/L ou une hémorragie alvéolaire grave.
• Patients atteints de vascularite en rémission
• Patients présentant des symptômes attribuables à une granulomatose avec polyangéite chronique et non active
• Patients souffrant d'une insuffisance cardiaque sévère définie par la classe IV de la New York Heart Association.
• Patients souffrant d'infections aiguës ou d'infections chroniques actives (y compris le VIH, le VHB ou le VHC).
• Patients atteints d'un cancer actif ou d'un cancer récent (< 5 ans), à l'exception du carcinome basocellulaire et du cancer prostatique de faible activité contrôlé par traitement hormonal.
• Femmes enceintes et allaitantes. Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant le traitement et doivent accepter de maintenir une contraception hautement efficace à partir de la date du consentement jusqu'à la fin de l'étude, et pour les femmes qui prennent du tocilizumab ou du tofacitinib jusqu'à 3 mois après la dernière administration du traitement, pour les femmes qui prennent du rituximab en association avec du méthotrexate jusqu'à 6 mois après la dernière administration du traitement, pour les femmes qui prennent du rituximab en association avec du mycofénolate mofétil ou avec de l'azathioprine jusqu'à 3 mois après la dernière administration du traitement.
• Les patients souffrant d'autres maladies non contrôlées, y compris l'abus de drogues ou d'alcool, les maladies psychiatriques graves, qui pourraient interférer avec la participation à l'essai conformément au protocole.
• Les patients inclus dans une autre étude thérapeutique expérimentale au cours des 3 derniers mois.
• Patients suspectés de ne pas être observants aux traitements proposés
• Exclusions dues aux résultats des examens  biologiques suivants:
  1. aspartate ou alanine aminotransférase (AST/SGOT ou ALT/SGPT) > 5 fois la limite supérieure de la normale
  2. Numération plaquettaire <100.000/mm³
  3. Nombre de globules blancs <2000/mm³