Une étude visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de la protéine de fusion anticorps-cytokine humaine l19tnf plus lomustine chez les patient.e.s atteints d'un glioblastome lors d'une première progression

Critères d'inclusion:

1. Homme ou femme, 18 ans ou plus.
2. Patients présentant un glioblastome confirmé histologiquement lors de la première récidive sans équivoque ou progression selon les critères de la RANO.
3. État de méthylation du promoteur MGMT connu
4. Type sauvage IDH.
5. Les patients peuvent avoir subi une intervention chirurgicale pour une récidive.
6. Pour les patients opérés : le rapport histologique doit documenter la récidive du glioblastome et une nouvelle IRM devra être réalisée 3 à 5 semaines après la chirurgie (juste avant l'étude début du traitement). Le traitement à l'étude devra débuter au moins 4 semaines et au maximum 6 semaines après la chirurgie.
7. Indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.
8. Test négatif documenté pour le VIH-HBV-VHC. Pour la sérologie du VHB, la détermination de L'HBsAg et l'anti-HBcAg Ab sont requis. Chez les patients dont la sérologie documentait les antécédents exposition au VHB, un taux sérique d'ADN-VHB négatif est requis. Pour le VHC, l'ARN-VHC ou le VHC un test d'anticorps est requis. Sujets dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif mais non la détection de l'ARN-VHC indiquant l'absence d'infection actuelle est éligible.

9. Patientes : les patientes doivent être documentées et non être des femmes en âge de procréer

   Potentielle (WOCBP) * ou doit avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant le début traitement. De plus, le WOCBP doit accepter d'utiliser, du dépistage à 6 mois après la dernière étude, administration de médicaments, contraception hautement efficace méthodes, telles que définies dans les « Recommandations pour la contraception et les tests de grossesse » dans les essais cliniques » publié par le responsable des essais cliniques des agences médicales

   Groupe de facilitation (www.hma.eu/ctfg.html) et qui comprend, par exemple, progestérone seule ou hormonale combinée (contenant des œstrogènes et de la progestérone) contraception associée à l'inhibition de l'ovulation, dispositifs intra-utérins, systèmes de libération d'hormones intra-utérins, occlusion tubaire bilatérale ou vasectomisation partenaire.

   Patients de sexe masculin : les sujets de sexe masculin capables d'avoir des enfants doivent accepter d'en utiliser deux des méthodes de contraception acceptables tout au long de l'étude (par exemple, préservatif avec gel spermicide). Une contraception à double barrière est requise.

10. Document de consentement éclairé daté et signé personnellement indiquant que le sujet a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
11. Volonté et capacité à respecter les visites prévues, le plan de traitement, tests de laboratoire et autres procédures d'étude.
    • Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes qui ont connu ménarche, ne sont pas ménopausées (12 mois sans règles) sans autre cause médicale) et ne sont pas stérilisés de façon permanente (par exemple, tubaire occlusion, hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale).

Critères d'exclusion:

1. Traitement antérieur du glioblastome en cas de récidive, sauf chirurgie.
2. Résection chirurgicale ou biopsie du gliome dans les 4 semaines suivant le début de l'étude traitement.
3. Incapacité à subir une IRM avec contraste.
4. Traitement antérieur par la lomustine.
5. Antécédents connus d'allergie au TNF ou à la lomustine, à l'un des excipients du médicament à l'étude ou tout autre protéine/peptides/anticorps humains administrés par voie intraveineuse.
6. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 x 10⁹/L ; plaquettes 100 x 10⁹/L ou hémoglobine (Hb) 9,0 g/dl.
7. Insuffisance rénale chronique, indiquée par une clairance de la créatinine 60 ml/min ou créatinine sérique > 1,5 LSN.
8. Fonction hépatique inadéquate (ALAT, AST, ALP ≥ 2,5 x LSN ou bilirubine totale ≥ 2,0 x ULN).
9. INR > 1,5 ULN.
10. Toute affection concomitante grave qui rend indésirable pour le patient participer à l'étude ou qui pourraient compromettre le respect du protocole, en l'avis de l'enquêteur.
11. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie susceptible de s'aggraver lors de l'administration d'un agent immunostimulant, selon le jugement de l'investigateur.
12. Antécédents de maladie cérébrovasculaire et/ou aiguë ou subaiguë au cours de la dernière année syndromes coronariens, y compris infarctus du myocarde, angine instable ou stable sévère pectoris.
13. Insuffisance cardiaque (> Grade II, critères de la New York Heart Association (NYHA)).
14. Arythmies cardiaques cliniquement significatives ou nécessitant un traitement permanent.

15. FEVG 55 % ou toute autre anomalie observée au cours de l'ECG initial et de l'échocardiogramme investigations considérées comme cliniquement significatives par l'investigateur.

    Les sujets présentant ou ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT/QTc sont exclus.

16. Hypertension non contrôlée.
17. Anévrisme artériel connu à haut risque de rupture.
18. Maladie vasculaire périphérique ischémique (grade IIb-IV) selon Leriche-Fontaine classement).
19. Antécédents médicaux ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de suicide tentative ou idéation, ou idée d'homicide (par exemple, risque de se blesser ou de se blesser autres), ou des patients présentant des troubles de la personnalité sévères actifs.
20. Anxiété ≥ Grade 3 du CTCAE.
21. Rétinopathie diabétique sévère, telle qu'une rétinopathie non proliférative sévère et rétinopathie proliférative.
22. Traumatisme majeur, y compris une intervention chirurgicale majeure (telle qu'une chirurgie abdominale/cardiaque/thoracique) dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
23. Antécédents connus de tuberculose.
24. Grossesse ou allaitement.
25. Nécessité d'une administration chronique de corticostéroïdes à fortes doses ou autres médicaments immunosuppresseurs. Les sujets doivent avoir cessé de prendre des corticostéroïdes ou suivre un dose stable ou décroissante ≤ 4 mg par jour de dexaméthasone (ou équivalent) pendant 7 jours avant le début du traitement. Utilisation limitée ou occasionnelle de corticostéroïdes pour traiter ou prévenir les effets indésirables aigus n'est pas considéré comme un critère d'exclusion.
26. Présence d'infections actives et non contrôlées ou d'autres maladies concomitantes graves, qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou interférer avec l'étude.
27. Tumeurs malignes concomitantes, sauf si le patient n'a pas été atteint intervention pendant au moins 2 ans.
28. Facteurs de croissance ou agents immunomodulateurs dans les 7 jours précédant l'administration du traitement de l'étude.
29. Plaie grave qui ne cicatrise pas, ulcère ou fracture osseuse.
30. Traitement anticoagulant avec des antagonistes du P2Y12 (par exemple, clopidogrel, ticagrélor) et les antagonistes de la vitamine K (par exemple, la phenprocoumone, la warfarine).
31. Exigence d'utilisation concomitante d'autres traitements ou agents anticancéreux autres que étudier les médicaments.
32. Toute vaccination à virus vivants dans les 4 semaines précédant le traitement ou la date prévue pour recevoir des vaccins vivants vaccination au cours de l'étude.