Essai de phase II évaluant l’efficacité et la tolérance de la combinaison durvalumab- platine-etoposide en première ligne de traitement chez les patients atteints de carcinomes neuroendocrines à grandes cellules du poumon (CNEGC)

Critères d'inclusion:

1. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans les études ;
2. Diagnostic histologique documenté localement de  carcinome neuroendocrinien à grandes cellules du poumon
3. Le patient doit disposer de suffisamment de matériel pour réaliser une confirmation histologique centrale et des analyses exploratoires (1 bloc FFPE représentatif ou au moins 10 lames non colorées) ;

4. Paramètre de la maladie : localement avancé (stade III) non éligible au traitement locorégional thérapeutique ou métastatique (stade IV) en traitement de première intention 

   Remarque : les patients présentant une récidive d'une carcinome neuroendocrinien à grandes cellules du poumon locale ou localement avancée sont éligibles à l'essai à condition que la récidive survienne au-delà de 3 mois après la dernière administration de chimiothérapie.

   Pour les patients en rechute, le matériel tumoral prélevé lors du diagnostic peut être utilisé pour l'Essai FIRST-NEC si une rechute survient dans les deux ans suivant la prise en charge initiale et si le matériel tumoral histologique initial est disponible.

5. Maladie mesurable selon le RECIST 1.1 ;
6. score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0 ou 1 ;
7. Poids corporel > 30 kg ;
8. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines ;
9. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :
   • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (avec ou sans transfusion)
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L

   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)), ou ≤ 3,0 XLSN en cas de métastases hépatiques.

     Remarque : cela ne s'appliquera pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé (persistant) ou une hyperbilirubinémie récidivante qui est principalement non conjuguée en l'absence de hémolyse ou pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.

   • AST (SGOT) /ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf pour le foie
   • des métastases sont présentes, auquel cas la valeur doit être ≤ 5 fois la LSN
   • Pour les patients traités par le cisplatine : clairance de la créatinine mesurée

   • (ClCr) ≥ 60 mL/min ou créatinine CrCl calculée ≥ 60 mL/min par le CKD-EPI équation ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la créatinine clairance (CrCl).

     Remarque : si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, les patients doivent être traités par du carboplatine plutôt que du cisplatine.

10. Signes d'état postménopausique ou résultat négatif d'un test de grossesse urinaire ou sérique patientes préménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles êtes aménorrhéique depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :
    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont aménorrhéique pendant 12 mois ou plus après l'arrêt d'un traitement hormonal exogène traitements et s'ils contiennent de l'hormone lutéinisante et des folliculostimulants taux d'hormones dans la fourchette postménopausique pour l'établissement ou pour la personne subie stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes âgées de 50 ans et plus seraient considérées comme ménopausées si elles sont aménorrhéique pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de toutes les hormones exogènes traitements, ont eu une ménopause induite par radiothérapie avec leurs dernières règles il y a plus d'un an, avaient ménopause induite par chimiothérapie avec dernières règles survenues il y a plus d'un an, ou subie stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
11. Patient (homme ou femme) utilisant un moyen de contraception hautement efficace tel que défini dans la durée du traitement et au moins jusqu'à 6 mois après la dernière administration de chimiothérapie ou 90 jours après la dernière administration de durvalumab, selon le cas plus longtemps. Avant de délivrer les médicaments destinés à l'étude, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par le patient (et son partenaire) de méthodes contraceptives hautement efficaces, les dates des tests de grossesse négatifs et confirmer que la patiente comprend potentiel tératogène des médicaments à l'étude ;
12. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de étude, y compris le suivi d'un traitement et les visites et examens programmés, y compris suivre.
13. Affiliation à un système de sécurité sociale ;
14. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect de la exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit obtenu du patient avant d'effectuer toute les procédures liées au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

Critères d'exclusion:

1. inclusion simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle étude clinique (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'un étude interventionnelle (période d'élimination de 28 jours) ;
2. Patient précédemment traité pour une carcinome neuroendocrinien à grandes cellules du poumon dans un contexte métastatique ;
3. Tout traitement antérieur par un inhibiteur de la PD1 ou de la PD-L1, y compris le durvalumab ;
4. Toute chimiothérapie concomitante, tout produit expérimental, tout produit biologique ou toute hormonothérapie pour le traitement du cancer. Utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des traitements non liés au cancer les conditions (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) sont acceptables ;
5. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 21 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude ; Remarque : chirurgie locale ou radiothérapie de médicaments isolés les lésions à visée palliative sont acceptables.
6. Antécédent  de transplantation d'organes allogénique ;

7. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [p. ex. colite ou maladie de Crohn], diverticulite [avec à l'exception de la diverticulose], du lupus érythémateux disséminé, de la sarcoïdose syndrome, ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite], maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.).

   Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   • Patients présentant une hypothyroïdie (par exemple, à la suite d'un syndrome de Hashimoto) stable

   hormonothérapie substitutive

   • Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
   • Les patients dont la maladie n'a pas été active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement

   après consultation avec le médecin de l'étude

   • Patients atteints de la maladie cœliaque maîtrisés uniquement par le régime
8. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie persistante ou active infection, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, instabilité angine de poitrine, arythmie cardiaque instable, pneumopathie interstitielle périphérique neuropathie > grade II, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigence de l'étude, augmenter considérablement le risque de développer des effets indésirables ou compromettre capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit ;
9. Antécédents d'une autre malignité primaire, à l'exception de :
   • Tumeur maligne traitée dans un but curatif et sans maladie active connue ≥ 5 années avant la première dose d'IP et présentant un faible risque potentiel de récidive
   • Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo maligne traités de manière adéquate sans preuve de la maladie
   • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, ou Gleason ≤6 cancer de la prostate.
10. Métastases du système nerveux central, sauf si elles sont asymptomatiques (y compris chez les patients traités avec des anticonvulsivants) ou déjà traités (chirurgie ou radiothérapie combinées) avec des corticostéroïdes (≤ 10 mg par jour) et stable au moment de la randomisation pour au moins 15 jours ;
11. Méningite carcinomateuse ;
12. Intervalle QT moyen corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms ;
13. Antécédents d'immunodéficience primaire active ;

14. Hépatite active, anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C (VHC), hépatite B antigène de surface du virus (HBV) (HBsAg) ou anticorps central du VHB (anti-HBc), lors du dépistage.

    Participants présentant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'un anti-virus) L'HbC et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les participants porteurs d'un anticorps anti-VHC sont éligible uniquement si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC ;

15. Connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (VIH positif 1/2 anticorps) ou infection tuberculeuse active ;
16. Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant le premier dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, intra injection articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas « 10 mg/jour » prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes en tant que prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, tomodensitométrie prémédication)

17. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP.

    Remarque : Les patients, s'ils sont inclus, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent du durvalumab et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de durvalumab.

18. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des médicaments à l'étude des excipients ;
19. Femme enceinte ou allaitante