Étude en ouvert, multicentrique de phase 1b/2, d’induction de la sécurité d’emploi et d’expansion de dose, évaluant la sécurité, la tolérance et l'activité préliminaire de l'ivosidénib en association avec le durvalumab et la gemcitabine/cisplatine comme traitement de première intention chez des participants atteints de cholangiocarcinome localement avancé, non résécable ou métastatique présentant une mutation d’IDH1

Critères d'inclusion:

• Avoir un diagnostic histopathologique confirmé de cholangiocarcinome localement avancé, non résécable ou métastatique.
• Avoir un cholangiocarcinome avec mutation du gène IDH1 documenté par des tests de laboratoire locaux ou centraux (variants de mutation R132C/L/G/H/S testés).
• Avoir au moins une lésion évaluable et mesurable telle que définie par RECIST v1.1.
• La fonction de la moelle osseuse est adéquate, comme en témoignent :
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm³ ou 1,5 ×109/L
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm³ ou 100 × 109/L
• Avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent :
• bilirubine sérique ≤ 2,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; ceci ne s'applique pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé. Toute obstruction biliaire cliniquement significative doit être résolue avant la randomisation.
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5,0 fois la limite supérieure de la normale.
• Avoir une fonction rénale adéquate, définie par une clairance de la créatinine > 60 ml/min par 24 heures d'urine ou calculée selon la formule de Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) :

Clairance de la créatinine (ml/min)= (140 - âge) × (poids en kg) × (0,85 si femme)/72 × créatinine sérique (mg/dL)

Critères d'exclusion:

• Traitement pour une maladie localement avancée, non résécable ou métastatique, avec les exceptions suivantes :
• Le traitement par un cycle maximum de durvalumab plus gemcitabine/cisplatine est autorisé avant la participation à l'étude. Note : Pour la phase d'évaluation de l'innocuité, les participants qui ont reçu un cycle antérieur de durvalumab plus gemcitabine/cisplatine et qui ont dû modifier la dose en raison d'une toxicité liée au traitement sont exclus.
• Les patients qui ont développé une maladie récurrente > 6 mois après une chirurgie à visée curative et, le cas échéant, > 6 mois après la fin d'un traitement adjuvant (chimiothérapie et/ou radiothérapie).
• Exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, anti-PD-1ou autre anti-PD-L1, et anti-PD-L2, anticorps anti-CTLA-4, à l'exclusion des vaccins thérapeutiques anticancéreux.
• Les effets indésirables de grade ≥2 non résolus d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie et du vitiligo et des valeurs de laboratoire énumérées dans les critères d'inclusion.
• Les patients présentant une neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation du moniteur médical.
• Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par ivosidenib ne peuvent être inclus qu'après consultation du moniteur médical.
• Participation à une autre étude interventionnelle en même temps ou dans les 14 jours précédant l'administration du premier médicament de l'étude (triple traitement combiné). Pour les patients ayant participé à une autre étude interventionnelle antérieure, la première dose d'ivosidenib doit être administrée après une période supérieure ou égale à 5 demi-vies ou 28 jours, selon la période la plus courte, après la dernière dose du produit expérimental antérieur.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés, y compris :
• maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, colite ou maladie de Crohn)
• diverticulite (à l'exception de la diverticulose)
• lupus érythémateux disséminé
• syndrome de la sarcoïdose
• syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, arthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.)

Note : dans les cas où il n'y a pas eu de maladie active pendant ≥ 5 ans, l'inclusion des patients peut être envisagée si elle est approuvée par le moniteur médical. Les participants présentant les conditions suivantes sont éligibles pour l'étude :

• affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
• vitiligo
• alopécie
• hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal de substitution
• maladie cœliaque non médicamentée contrôlée par un régime alimentaire.
• Avoir un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) de ≥ 450 msec ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long/mort subite, arythmie ventriculaire polymorphe). Le promoteur doit examiner les participants présentant un bloc de branche et un QTcF prolongé en vue d'une éventuelle inclusion.
• Avoir une infection active, y compris :
• Hépatite B (l'évaluation clinique comprend : la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et/ou de l'anti-HBcAb avec un ADN du virus de l'hépatite B [HBV] détectable ≥ 10 IU/mL).
• Hépatite C
• Tuberculose (l'évaluation clinique comprend : les antécédents cliniques, l'examen physique et/ou les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose selon les pratiques locales)
• Virus de l'immunodéficience humaine (l'évaluation clinique comprend : anticorps VIH 1/2 positifs) Note : Les patients ayant une infection VHB résolue ou passée (c'est-à-dire la présence de l'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'Ag HBs) ne doivent pas être exclus de l'étude. Les patients positifs pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne de la polymérase est négative pour l'ARN du VHC.