Étude interventionnelle prospective, bayésienne, randomisée, contrôlée, ouverte, en groupes parallèles, de phase II, évaluant l'efficacité et la sécurité du sécukinumab chez les patients atteints de Takayasu sévère actif

Critères d’inclusion

1. Patients âgés de ≥ 15 ans.
2. Consentement éclairé signé.
3. Affiliation au régime français de sécurité sociale.
4. Utilisation de mesures contraceptives adéquates et efficaces, conformément à la mise à jour des recommandations du CTFG, version 1.1 du 21 septembre 2020.
5. Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
6. Diagnostic d’artérite de Takayasu (TAK) :
   • selon les critères 2022 de l’American College of Rheumatology/EULAR et/ou les critères d’Ishikawa modifiés par Sharma (Annexe 1) pour les patients âgés de ≥ 18 ans ;
   • selon les critères PRINTO/EULAR/PReS pour les patients âgés de 15 à 17 ans.
7. TAK active définie par un score des National Institutes of Health (NIH) > 1 au cours des 2 derniers mois 
8. TAK sévère, définie soit par une maladie réfractaire/récidivante, soit par la présence d’une atteinte artérielle sévère à l’inclusion :
   1. Une maladie réfractaire/récidivante est définie par la récidive ou la persistance d’une activité de vascularite confirmée par un médecin spécialiste malgré une décroissance adéquate de la corticothérapie, à savoir :
      • impossibilité de réduire les corticostéroïdes en dessous de 1 mg/kg/jour dans le mois suivant le début du traitement en raison de l’activité de la maladie ;
      • ou impossibilité de réduire les corticostéroïdes en dessous de 10 mg/jour dans les 6 mois ;
      • ou impossibilité d’arrêter les corticostéroïdes après 1 an de traitement ;
      • ou rechute de la maladie pendant ou après la diminution progressive de la corticothérapie ;
      • et/ou malgré un traitement immunosuppresseur, par exemple azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétil ou léflunomide.
   2. Une atteinte artérielle sévère est définie par la présence, à l’inclusion, d’un accident vasculaire cérébral, d’une rétinopathie, d’une sténose des artères coronaires, des artères pulmonaires, des artères mésentériques, du tronc cœliaque ou des artères rénales, ou d’une ischémie d’un membre.
9. Les patients doivent être éligibles à un traitement par prednisone, ou équivalent, à une dose de 10 à 50 mg/jour à l’inclusion. Les corticostéroïdes oraux doivent être administrés à dose stable depuis au moins 2 semaines avant la première administration du traitement de l’étude à J0.
10. Absence d’infection chronique active. Les patients ayant un test de dépistage de la tuberculose positif peuvent participer à l’étude si les examens complémentaires, réalisés conformément aux pratiques ou recommandations locales, permettent de conclure à l’absence de tuberculose active. En cas de résultat indéterminé, l’investigateur peut répéter le test une fois ou procéder directement au bilan de tuberculose selon les procédures locales. En cas de tuberculose latente, un traitement conforme aux recommandations nationales doit être instauré avant la randomisation.

Critères d’exclusion

1. Incapacité à respecter les exigences de l’étude ou à fournir un consentement éclairé.
2. Femmes enceintes ou allaitantes. La grossesse est définie comme l’état d’une femme depuis la conception jusqu’à la fin de la gestation, confirmé par un test biologique positif de gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
3. Antécédent d’immunodépression sévère, sérologie VIH positive ou antigène HBs positif.
4. Infection ayant nécessité un traitement antibiotique intraveineux dans les 2 semaines précédant la visite d’inclusion et de randomisation.
5. Contre-indication ou hypersensibilité au sécukinumab, aux inhibiteurs du TNF, au tocilizumab, aux corticostéroïdes, au traitement prophylactique de la tuberculose ou à l’un de leurs excipients. Pour les contre-indications relatives aux traitements de référence, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de chaque médicament.
6. Administration d’un vaccin vivant dans les 3 mois précédant l’inclusion.
7. Indication d’initier un traitement par infliximab, adalimumab, tocilizumab ou sécukinumab pour une maladie active autre que l’artérite de Takayasu.
8. Utilisation des traitements systémiques suivants au cours des périodes précisées :
   1. Traitement par sécukinumab au cours des 3 mois précédant la visite d’inclusion et de randomisation.
   2. Traitement par un agent alkylant systémique au cours des 3 mois précédant la visite d’inclusion et de randomisation, par exemple cyclophosphamide ou chlorambucil.
9. Présence de l’une des pathologies actives suivantes, notamment vascularites ou maladies auto-immunes :
   • Polyangéite microscopique
   • Granulomatose avec polyangéite
   • Granulomatose éosinophilique avec polyangéite
   • Périartérite noueuse
   • Syndrome de Cogan
   • Maladie de Behçet
   • Maladie de Kawasaki
   • Infection à mycobactéries atypiques
   • Infection fongique profonde
   • Lymphome, granulomatose lymphomatoïde ou autre affection maligne pouvant mimer une vascularite
   • Vascularite cryoglobulinémique
   • Lupus érythémateux systémique
   • Polyarthrite rhumatoïde
   • Connectivite mixte ou tout syndrome auto-immun de chevauchement
   • Déficit immunitaire constitutionnel connu
10. Antécédent de cancer au cours des 5 dernières années, à l’exception d’un carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané traité de manière adéquate.
11. Insuffisance rénale sévère, définie par une clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m².
12. Antécédent de maladie hépatique cliniquement significative ou d’atteinte hépatique mise en évidence par des anomalies des tests hépatiques, notamment ASAT, ALAT, phosphatases alcalines ou bilirubine sérique. Les critères suivants doivent être appliqués :
13. Les ASAT et ALAT ne doivent pas dépasser 3 × la limite supérieure de la normale (LSN). Toute valeur isolée augmentée jusqu’à 3 × la LSN incluse doit être contrôlée à nouveau dès que possible et, dans tous les cas, avant la randomisation afin d’exclure une erreur de laboratoire.
14. Les phosphatases alcalines ne doivent pas dépasser 4 × la LSN. Toute élévation jusqu’à 4 × la LSN incluse doit être contrôlée à nouveau dès que possible et, dans tous les cas, avant la randomisation afin d’exclure une erreur de laboratoire.
15. La bilirubine totale ne doit pas dépasser 4 × la LSN. En cas de bilirubine totale > 4 × la LSN, celle-ci doit être fractionnée en bilirubine directe et indirecte.
16. Anomalies de la numération sanguine :
17. Plaquettes < 50 × 10³/mm³
18. Neutropénie avec neutrophiles < 1 000/mm³
19. Hémoglobine < 8 g/dL