Etude ouverte de phase 1/2 évaluant l’efficacité et la sécurité de la thérapie génique par transplantation d’une fraction cellulaire enrichie de CD34+ autologues contenant des cellules CD34+ autologues transduites ex-vivo par le vecteur lentiviral bifonctionnel βAS3m/miR7m exprimant la bêta-globine thérapeutique, βAS3m, et un micro-ARN (miRNA) ciblant spécifiquement l’ARNm endogène de la βS-globin chez des patients atteints de drépanocytose

Critères d'inclusion:

• Age 12 - 35 ans
• Acceptation du myélogramme (aspiration de la moelle osseuse)
• Diagnostic de drépanocytose  par électrophorèse de l'Hémoglobine et analyse génétique pour analyser le locus alpha
• Antécédents cliniques ou preuves continues d'anémie drépanocytaire sévère avec une OU plusieurs des complications cliniques suivantes démontrant la sévérité de la maladie :
  • Au moins 3 crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation, sous hydroxyurée ou une transfusion, dans les 2 ans précédant l'inclusion.
  • Un syndrome thoracique aigu sévère (SCA) hospitalisé en unité de soins intensifs.
  • Au moins 2 épisodes de SCA, dont un sous hydroxyurée.
  • Priapisme aigu (au moins 2 épisodes >3h dans l'année précédente ou dans l'année précédant le début d'un programme transfusionnel régulier), OU priapisme intermittent ≥ 1 par semaine sous traitement drépanocytaire (hydroxyurée, transfusion ou phlébotomie).
  • Vitesse de régurgitation tricuspide >2,8m/s à l'échocardiographie cardiaque sans hypertension pulmonaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit (mPAP><25mmHg).
• Échec du traitement à l'hydroxyurée (HU), OU Réponse clinique inadéquate à l'HU, définie comme l'un des résultats suivants, pendant un traitement à l'HU d'au moins 3 mois : 2 ou plusieurs crises aiguës de drépanocytose nécessitant une hospitalisation, nécessité d'une transfusion pour maintenir le taux d'hémoglobine à > 6,0 g/dl, un épisode de SCA malgré des mesures de soutien adéquates.
• Score de performance de Karnovsky/Lansky ≥ 60%.
• Les patients sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une méthode acceptable de contraception à double barrière pendant au moins 12 mois après la perfusion (au-delà de 12 mois à la discrétion de l'investigateur).
• Consentement éclairé signé
• Affiliation à la sécurité sociale

Critères d'exclusion:

• Existence d'un donneur de fratrie compatible
• Sur la base du myélogramme, présence d'anomalies chromosomiques (détectées par caryotypage) ou moléculaires (détectées par NGS) et considérée comme à risque  par le référent en hématologie  et validées lors d'une réunion concertée multidisciplinaire spécifique.
• Évaluation hématologique : Leucopénie (GB<3 000/µL) ou neutropénie (NAN<1 000/µL) ou thrombocytopénie (numération plaquettaire<100 000/µL) dans les 90 jours précédant la mobilisation ou le prélèvement (non due à une procédure d'érythraphérèse ou à une éventuelle infection virale aiguë).
• PT/INR ou PTT > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ou trouble de la coagulation cliniquement significatif
• Deux délétions alpha (risque d'alpha-thalassémie après thérapie génique)
• Hypersensibilité aux substances actives des médicaments administrés (plérixafor, busulfan, traitement anti-inflammatoire) ou à l'un de leurs excipients.
• Patients ayant déjà été traités par thérapie génique.

Évaluations dans les 6 mois précédant la visite de sélection :

• ALT ou AST > 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN)
• Surcharge hépatique sévère en fer évaluée par IRM (>15mg Fe/g poids sec ou >270umol Fe/g poids sec) ou cirrhose hépatique suspectée par échographie ou élastométrie ou tomodensitométrie ou IRM ET confirmée par histologie.
• DFG mesuré <60ml/min/1.73 m²
• Évaluation cardiaque : FEVG <40% par échocardiographie cardiaque ou par scanner MUGA ou anomalies ECG cliniquement significatives.
• Accident vasculaire cérébral avec séquelles importantes au niveau du système nerveux central, c'est-à-dire Rankin > 2
• Vasculopathie cérébrale spécifique de la drépanocytose confirmée par ARM (angiographie par résonance magnétique) OU par échographie doppler transcrânienne avec ou sans Moya-moya AVEC indication d'un programme de transfusion chronique (HbS<30%)
• infiltrat interstitiel pulmonaire ET capacité vitale forcée inférieure à 70 % ET DLCO inférieure à 60 % à l'état stable
• Hypertension pulmonaire confirmée définie par un cathétérisme cardiaque droit (PAPm > 25 mmHg). Un cathétérisme cardiaque droit est nécessaire si la vitesse de la régurgitation tricuspide est > 2,8 m/s à l'échocardiographie cardiaque OU > 2,5 m/s avec un dosage anormal du peptide natriurétique cérébral ou une diminution importante de la saturation transcutanée en Hb O2 au cours du test de marche de 6 minutes.
• Séropositivité pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), le VHC (virus de l'hépatite C), le HTLV-1 (virus T-Lymphotrope humain), ou le virus de l'hépatite B actif, ou une infection active par le CMV ou le parvovirus B19, sur la base d'une PCR sanguine positive.
• Grossesse ou allaitement chez une femme en post-partum.
• Tout cancer actuel ou antécédent de maladie maligne, à l'exception d'un cancer de la peau sans mélanome traité de manière curative.
• Membre de la famille immédiate atteint d'un syndrome cancéreux familial avéré ou suspecté.
• Diagnostic d'un trouble psychiatrique important du sujet qui pourrait sérieusement entraver sa capacité à participer à l'étude.
• Les patients qui n'ont pas pu bénéficier d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) antérieurement
• Toute infection active cliniquement significative
• Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental dans les 30 jours précédant la sélection.
• Toute condition, selon le point de vue du moniteur médical et de l'investigateur traitant, qui pourrait entraîner un risque accru pour la sécurité ou une incapacité à se conformer au protocole.