Penbrolizumab associé au Xelox Bevacizumab chez les patients avec un cancer colorectal métastatique microsatellite stable et un fort infiltrat immunitaire : étude preuve de concept.

POCHI

Promoteur

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)

Investigateur coordinateur

TOUGERON David

Centre coordonnateur

Centre Hospitalier Universitaire Poitiers

Population

Patients

Essais cliniques
Statut de l’essai

Inclusions en cours

À propos

Il existe dans le cancer colorectal une dichotomie (division en deux groupes) entre les patients présentant ce que l’on appelle un cancer colorectal de statut microsatellitaire instable (MSI) et à l’opposé un statut micro satellitaire stable (MSS). Les tumeurs avec un statut microsatellitaire instable représentent seulement 5% des cancers colorectaux métastatiques et cette instabilité génétique conduit à une efficacité majeure des nouveaux traitements par immunothérapie. L’immunothérapie a pour but de stimuler votre système immunitaire (les cellules de votre corps qui vous protègent de certaines maladies) afin de lutter contre la tumeur. Des études récentes ont montré que l’immunothérapie seule ne fonctionne peu ou pas chez les patients atteints d’un cancer colorectal avec un statut microsatellitaire stable. D’autres recherches suggèrent que certaines chimiothérapies (comme le XELOX) ou thérapies ciblées (comme le Bévacizumab) pourraient augmenter l’efficacité de l’immunothérapie. De plus, il existe une sous-population de patients atteints d’un cancer colorectal avec un statut microsatellite stable et présentant des tumeurs avec un fort infiltrat de cellules immunitaires (déterminé par un test sur votre tumeur déjà opérée appelé score immunitaire). Cette sous-population représente environ 10 à 20% des cancers colorectaux métastatiques, et dans ces tumeurs l’immunothérapie combinée au XELOX (chimiothérapie combinant deux molécules capécitabine et oxaliplatine) plus Bévacizumab pourraient donc être très efficace. C’est à partir de ces observations et dans une démarche innovante que cet essai clinique a été initié. L’hypothèse étant que les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique de statut microsatellitaire stable et avec un fort infiltrat lymphocytaire seraient sensibles à l’immunothérapie en combinaison avec certaines chimiothérapies et thérapies ciblées. Cet essai clinique vise donc à répondre à cette hypothèse et a pour objectif premier d’évaluer l’efficacité de l’immunothérapie chez ces patients dont vous faites éventuellement partie. Cette étude combine chimiothérapie (XELOX), thérapie ciblée (Bévacizumab) et immunothérapie (Pembrolizumab). La chimiothérapie (comme le XELOX) plus thérapie ciblée (comme le Bévacizumab) est le traitement standard de votre type de cancer. Par conséquent, le traitement proposé dans cette étude (XELOX plus Bévacizumab plus Pembrolizumab) ne peut pas être moins efficace que le traitement standard (XELOX plus Bévacizumab). La période pendant laquelle les patients seront inclus dans cette étude est d’environ 3 ans (durée estimée nécessaire pour identifier les 55 patients compatibles avec cette étude), et l’étude durera environ 7 ans dans sa totalité (délai entre le 1er patient inclus et le résultat final attendu de l’étude). Plus de 300 patients devront être testés sur leur tumeur pour inclure 55 patients dans cette étude. Une cinquantaine de centres investigateurs en France participeront

Critères d'inclusion:

  • Âge ≥ 18 ans
  • Adénocarcinome colorectal métastatique MSS et PMMR (métachroneux ou synchrone métastases), histologiquement prouvées
  • Patients ayant subi une chimiothérapie (néo-adjuvante ou adjuvante) ou une radiothérapie (néo-adjuvant ou adjuvant) pour le traitement de la tumeur primaire ou métastatique réséqué maladie R0 peut être inclus s'ils ont une récidive plus de 6 mois après la fin de ce traitement.
  • Réponse immunitaire élevée définie comme les scores d'infiltration immunitaire obtenus sur le primaire tumeur (résection d'une tumeur primaire contenant au moins 2 mm de marge sans tumeur entre la tumeur et la zone non tumorale)
  • Cancer non résécable avec au moins une cible métastatique mesurable selon RECIST v1.1 critères
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Fonction hématologique adéquate : neutrophiles ≥ 1 500 /mm³, plaquettes ≥ 100 000/mm³, Hb > 9 g/dL
  • Fonction hépatique adéquate : AST/ALT ≤ 5xULN, bilirubine totale ≤ 2xULN, alcaline phosphatase. ≤ 5xLn
  • clairance de la créatinine > 50 mL/min selon la formule MDRD
  • Protéinurie 2+ (analyse d'urine de jauge) ou ≤1g/24h
  • Patient bénéficiaire du système de sécurité sociale
  • Renseignements fournis au patient et signature du formulaire de consentement éclairé

Critères d'exclusion:

  • Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux au premier jour du cycle 1
  • Métastases du système nerveux central actives ou non
  • Un autre cancer concomitant ou des antécédents de cancer au cours des 5 dernières années, à l'exception de carcinome in situ du col utérin ou d'une cellule basale ou épidermoïde carcinome ou tout autre carcinome in situ considéré comme guéri
  • Transplantation de cellules souches allogènes de moelle osseuse précédente ou organe précédent transplantation
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie liée au médicament ou preuve d'une pneumonie active ou d'une pneumonie sur une TCC thoracique avant le traitement
  • Infection par le VIH, infection active par l'hépatite B ou C, tuberculose active
  • Cancer colorectal avec instabilité microsatellite (DMMR et/ou MSI)
  • Patient éligible au traitement curatif (résection et/ou ablation thermique selon à l'avis du comité local de réunion multidisciplinaire sur les tumeurs)
  • Patient avec seulement des biopsies tumorales primaires disponibles ou seulement un échantillon de métastases (pas de résection chirurgicale de la tumeur primaire)
  • Traitement antérieur par anti-PD1 ou anti-PDL1 ou une autre immunothérapie
  • Maladie auto-immune qui peut s'aggraver pendant le traitement par un agent (patients atteints de diabète de type I, vitiligo, psoriasis, hypo ou hyperthyroïdie non nécessitant un traitement immunosuppresseur sont admissibles)
  • Traitement immunosuppresseur à long terme (les patients nécessitant un traitement corticostéroïde sont éligible si l'administration à une dose ≤ 10 mg d'équivalent prednisone par jour, administration de stéroïdes par voie d'administration entraînant un minimum systémique l'exposition (cutanée, rectale, oculaire ou inhalation) est autorisée)
  • Hypersensibilité sévère connue aux anticorps monoclonaux, à l'un des médicaments produits utilisés ou à l'un des excipients contenus dans les produits utilisés ou un historique de choc anaphylactique ou asthme non contrôlé
  • Vaccinations (vaccin vivant) dans les 30 jours précédant le début du traitement
  • Carence en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) définie par un taux d'uracilémie ≥ 16 ng/mL
  • Intervalle QT/QTc > 450 msec chez les hommes et > 470 msec chez les femmes
  • L'un des troubles suivants au cours des 6 mois précédant l'inclusion : infarctus, angine de poitrine instable/sévère, pontage de l'artère coronaire, NYHA insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV, accident vasculaire cérébral ou crise ischémique transitoire
  • Tous les troubles progressifs incontrôlés au cours des 6 derniers mois : insuffisance, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire, hypertension artérielle
  • Antécédents d'une maladie digestive inflammatoire, d'une obstruction ou d'une sous-obstruction résolu avec un traitement symptomatique
  • ulcère gastro-duodénal non guéri avant le traitement
  • HTA non contrôlé
  • Patient déjà inscrit dans un autre essai thérapeutique avec une recherche en cours médicament ou dont le traitement a pris fin moins de 4 semaines avant l'inclusion
  • Absence de contraception efficace chez les patients (hommes et/ou femmes) possibilité de procréer, femme enceinte ou allaitante, femmes en âge de procréer potentiel et qui n'ont pas eu un test de grossesse
  • Impossibilité de se soumettre à un suivi médical de l'essai en raison d'une situation géographique, sociale ou raisons psychologiques
Se porter volontaire pour l’essai

Établissement(s) recruteur(s)

  • AP-HP - Hôpital Europeen Georges Pompidou

    Adresse :

    20 rue Leblanc
    75908 PARIS CEDEX15
    France

  • AP-HP - Hôpital Henri Mondor-Albert Chenevier

    Adresse :

    51 avenue Mal de Lattre de Tassigny
    94010 CRETEIL CEDEX
    France

  • AP-HP - Hôpital Saint Antoine

    Adresse :

    184 rue du Faubourg Saint Antoine
    75571 PARIS CEDEX12
    France

  • AP-HP - Hôpital Saint Louis

    Adresse :

    1 avenue Claude Vellefaux
    75475 PARIS CEDEX10
    France

Contacter l'équipe de coordination de l'essai

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  • Les données traitées par la DRCI ne sont conservées que le temps nécessaire à cette transmission. Une trace des demandes est conservée pour une durée de trois mois dans la base de données de l’AP-HP, conformément aux règles de sécurité et de confidentialité en vigueur. Les données ne sont utilisées qu’aux fins de mise en relation avec un médecin investigateur en vue d’une éventuelle participation à un essai clinique et ne font l’objet d’aucune réutilisation ni transmission à des tiers non habilités.
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