Profils d’activation des macrophages dans l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, dans la leucodystrophie métachromatique et dans la leucoencéphalopathie de l’adulte avec des sphéroïdes axonaux et cellules gliales pigmentées...

À propos

Cette recherche porte sur trois leucodystrophies, l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, la leucodystrophie métachromatique et la leucoencéphalopathie de l’adulte avec des sphéroïdes axonaux et cellules gliales pigmentées. L'adrénoleucodystrophie liée à l'X (ALD-X, liée à des mutations du gène ABCD1), la leucodystrophie métachromatique (LDM, liée à des mutations du gène ARSA) et la leucoencéphalopathie de l’adulte avec des sphéroïdes axonaux et cellules gliales pigmentées (ALSP, liée à des mutations du gène CSF1R) font partie des leucodystrophies héréditaires les plus fréquentes dans l'enfance et peuvent également survenir à l'âge adulte. Les leucodystrophies sont des maladies qui atteignent le système nerveux central. Selon le gène atteint, la leucodystrophie n’aura pas la même gravité, ni la même évolution, mais elle va altérer les fonctions motrices et/ou les fonctions cognitives. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), associée ou non à une thérapie génique, est la seule option thérapeutique pour la CALD, la LDM, et ALSP mais uniquement si elle est réalisée à un stade très précoce ou pré-symptomatique de la maladie. Lorsqu’il s’agit du premier cas détecté dans une famille (cas index), la plupart des patients atteints de LDM, d’ALSP et de CALD sont diagnostiqués alors qu’ils présentent déjà des symptômes avancés, ils ne peuvent malheureusement pas bénéficier de ces traitements. Le dépistage familial permet de détecter des patients avant l’apparition des symptômes ou au tout début des symptômes et de pouvoir le plus souvent leur proposer à temps une GCSH ou une thérapie génique, selon la leucodystrophie dont ils sont atteints. Il n’existe aucune corrélation entre les mutations du gène ABCD1 (ou tout autre marqueur biologique) et la forme de la maladie que va développer chaque patient (forme cérébrale de l’enfant ou AMN). Dans la LDM et ALSP, la corrélation entre les mutations et la forme de la maladie est également très imparfaite. Par conséquent, une meilleure compréhension de ces 3 maladies, ainsi que l’identification de biomarqueurs annonçant la survenue d’une maladie cérébrale serait cruciale pour proposer un traitement dans la phase initiale de la maladie, afin de stopper l’atteinte cérébrale. Les mécanismes pathologiques de l’ALD-X, de la LDM et l’ALSP sont encore mal compris. Cependant, plusieurs arguments plaident en faveur d’un rôle important de l’inflammation du système nerveux central et d’un dysfonctionnement des macrophages sanguins (cellules qui phagocytent et participent ainsi à la défense de l’organisme) et/ou cérébraux (ces derniers s’appellent les cellules microgliales, cellules qui protègent les neurones). C’est particulièrement le cas dans l’ALD-X, où une activation des cellules microgliales et un processus inflammatoire sévère et se produisent dans le cerveau lors de la phase aiguë de la maladie. L’organisme se défend notamment grâce aux macrophages, mais selon la nature du danger, ils peuvent répondre en activant l’inflammation ou en la freinant. Récemment, il a été montré que les macrophages sanguins des patients ALD ont une orientation préférentielle vers un profil favorisant l’inflammation (profil M1) et une capacité réduite à adopter le profil favorisant la régénération cellulaire et l’arrêt de l’inflammation (profil M2), ce qui pourrait contribuer à l'absence d'arrêt spontané de l'inflammation dans le cerveau. Dans la LDM, la fonctionnalité des macrophages n’a jamais été étudiée, mais une activation de la microglie dans le cerveau est observée et un rôle important de l'inflammation est également suspecté. Nous émettons l'hypothèse que, dans l’ALD-X, la LDM et l’ALSP, des anomalies intrinsèques des macrophages pourraient influer sur la progression de la maladie cérébrale. MATRIX, l’étude à laquelle nous vous proposons de participer a pour objectif de caractériser, dans l’ALD-X, la LDM, et l’ALSP la fonctionnalité et le profil d’activation des macrophages périphériques.