REGOMAIN – Essai de phase II randomisé, contrôlé contre placebo, en double insu, multicentrique et comparatif évaluant l’efficacité du traitement de maintenance par regorafenib chez des patients présentant des sarcomes osseux de haut grade lors du diagnostic ou en rechute sans rémission complète après le traitement standard.

CRITÈRES D'INCLUSION:

1. Âge ≥ 12 ans au jour du consentement à l'étude ;
2. Les patients doivent présenter des sarcomes osseux primaires de haut grade confirmés histologiquement y compris, mais sans s'y limiter : les ostéosarcomes, les sarcomes d'Ewing, Chondrosarcomes, sarcomes pléomorphes indifférenciés (UPS), léiomyosarcomes (LMS) et Angiosarcomes
3. Maladie résiduelle évaluable ne se prêtant pas à une résection après un traitement multimodal principes, soit au moment du diagnostic (après un traitement multimodal standard basé sur sous-type histologique) ou en cas de rechute (chimiothérapie)
4. Maladie non évolutive de ;
5. Intervalle entre la date du dernier traitement anticancéreux (chimiothérapie ou chirurgie) et la date de début du traitement par le régorafénib : au moins 4 semaines mais pas plus de 2 mois ;
6. Espérance de vie supérieure à 6 mois ;
7. Indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 (Karnofsky ≥ 70 %)
8. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes définie par les résultats de laboratoire suivants :
   1. Moelle osseuse :
      1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 giga/L
      2. Plaquettes ≥ 100 giga/L iii. Hémoglobine ≥ 9 g/dl
   2. Fonction hépatique :
      1. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 5,0 × LSN) pour les patients présentant une insuffisance hépatique implication de leur cancer)
      2. Bilirubine ≤ 1,5 X ULN iii. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN chez les patients présentant une atteinte hépatique due à leur cancer). Si alcalin phosphatase > 2,5 LSN, isoenzymes hépatiques 5-nucléotidase ou gamma-glutamyltransférase des tests (GGT) doivent être effectués ; les isoenzymes hépatiques, la 5-nucléotidase, doivent se situer dans les plage normale et/ou GGT 1,5 x ULN.
   3. Fonction rénale :
      1. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
      2. Taux de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 selon le régime modifié pour les maladies rénales (MDRD) en abrégé formule
      3. L'urine localisée ne doit pas contenir au moins 1 protéine « + » dans l'urine, sinon le patient en obtiendra nécessitent une analyse d'urine répétée. Si une analyse d'urine répétée révèle 1 protéine « + » ou plus, un Une collecte d'urine 24 heures sur 24 sera requise et doit montrer une excrétion totale de protéines inférieure à 1000 mg/24 heures
   4. Coagulation : rapport normalisé international (INR) /temps partiel de thromboplastine (PTT) ≤ 1,5 x LSN ; patients traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine sera autorisée à participer à condition qu'aucune preuve préalable de une anomalie des paramètres de coagulation existe. Surveillance étroite au moins une fois par semaine les évaluations seront effectuées jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure qui est prédose telle que définie par la norme de soins locale ;
   5. Fonction pancréatique : lipase ≤ 1,5 x LSN
9. Rétablissement du niveau NCI-CTCAE v5 de grade 0 ou 1 lié au traitement anticancéreux ou rétablissement par rapport à la valeur de référence précédant le traitement antérieur par rapport à tout médicament ou intervention antérieur lié toxicité (à l'exception de l'alopécie, de l'anémie et de l'hypothyroïdie) ;
10. Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser des médicaments adéquats la contraception (y compris au moins l'utilisation de préservatifs) pendant la durée du traitement et pendant 7 mois (210 jours) chez les femmes en âge de procréer ou 4 mois (120 jours) chez les hommes activité sexuelle avec des femmes en âge de procréer après la dernière dose de régorafénib
11. Les patients, et leurs parents le cas échéant, doivent signer et dater un consentement éclairé document indiquant qu'ils ont été informés de tous les aspects pertinents de la essai préalable à l'inscription ;
12. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement, tests de laboratoire et autres procédures d'étude ;
13. Patients affiliés au système de sécurité sociale
14. Surface corporelle (BSA) ≥ 1,30 m² au moment du consentement à l'étude

CRITÈRES D'EXCLUSION:

1. Traitement antérieur par un inhibiteur du VEGFR (donc toute exposition antérieure au régorafénib), sunitinib, sorafénib, pazopanib, bévacizumab ou autre inhibiteur du VEGFR) ;
2. Tous les sarcomes des tissus mous (y compris, mais sans s'y limiter, l'ostéosarcome des tissus mous), et chordomes ;
3. Antécédents de tumeurs malignes autres que la maladie étudiée (à l'exception des tumeurs basocellulaires ou carcinome épidermoïde de la peau (ou carcinome in situ du col de l'utérus) dans les 3 ans avant la randomisation ;
4. Dysfonction cardiovasculaire définie par :
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) 50 %,
   • Insuffisance cardiaque congestive ≥ classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)
   • Infarctus du myocarde 6 mois avant l'administration du médicament de la première étude,
   • Arythmies cardiaques nécessitant un traitement (les bêtabloquants ou la digoxine sont autorisés),
   • Angine instable (symptômes d'angine au repos) ou apparition récente d'une angine au cours des 3 derniers mois avant l'administration du médicament pour la première étude ;
   • Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mm Hg ou pression diastolique) 90 mm Hg (malgré un traitement optimal) ;
   • Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire au cours des 6 derniers mois précédant l'administration du médicament pour la première étude ;
5. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou traumatisme important dans les 28 jours avant l'administration du médicament pour la première étude ;
6. Infection continue > Grade 2 selon la norme NCI-CTCAE v5 ;
7. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine ;
   1. Remarque : Les sujets chez lesquels le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a été diagnostiqué sont éligibles participent à l'étude s'ils répondent aux critères suivants :
   2. Aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) infection au cours des 12 derniers mois précédant l'inscription ;
   3. Aucun antécédent de cancers définissant le SIDA (par exemple, sarcome de Kaposi, lymphocytes B agressifs lymphome et cancer invasif du col de l'utérus) ;
   4. Les sujets doivent suivre un traitement antirétroviral établi pendant au moins 4 semaines et avoir une charge virale en VIH inférieure à 400 copies/ml avant l'inscription ;
8. Hépatite B ou C active ou chronique nécessitant un traitement antiviral ; Nota Bene : sujets ayant des antécédents d'hépatite B ou C et présentant un taux d'alanine normal aminotransférase (ALT) et sont négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou ont les ARN indétectables du VHC sont éligibles
9. Déshydratation selon la norme NCI-CTCAE v5 Grade > 1 ;
10. Difficultés à avaler un médicament oral et/ou tout problème de malabsorption et/ou toute maladie gastro-intestinale (GI) susceptible de modifier de manière significative l'absorption de régorafénib (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) ;
11. Patients présentant un trouble épileptique nécessitant des médicaments ;
12. Inscription simultanée à un autre essai clinique dans le cadre duquel des traitements expérimentaux sont administrés ;
13. Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients ;
14. Les femmes enceintes, les femmes susceptibles de devenir enceintes ou qui allaitent. Femmes en âge de procréer doivent avoir un taux sérique de β-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif test de grossesse dans les 7 jours précédant la randomisation ;
15. Patients présentant une condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptibles d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ; ceux les conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai ;
16. Patients ayant des antécédents de non-conformité aux traitements médicaux, réticents ou incapables pour se conformer au protocole ;
17. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment de la prise de connaissance consentement ;
18. Plaie non cicatrisante, ulcère non cicatrisant ou fracture osseuse non cicatrisante ;
19. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, indépendamment de gravité ;
20. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE v5 de grade 3 dans les 4 semaines précédant le administration de médicaments pour la première étude ;
21. Maladie systémique non apparentée cliniquement significative (par exemple, infection grave ou dysfonction cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'autres organes importante) qui compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement à l'étude ou risquerait d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude ;
22. Patients utilisant des médicaments concomitants et/ou concomitants interdits (voir rubrique « Traitements concomitants/concomitants interdits) ;
23. Patients sous tutelle ou curatelle.