Un Essai Clinique de Première Administration chez l’Homme, A Bras Unique, Ouvert, Multicentrique, de Phase I/IIa pour Étudier la Sécurité, la Tolérabilité, la Pharmacocinétique et l'Activité Antitumorale de Doses Croissantes d'une Formulation à Base de Cisplatine Administrée sous Forme de Poudre Sèche pour Inhalation en Association avec le Traitement Standard de Première Ligne chez les Patients Atteints de Cancer du Poumon Non à Petites Cellules de Stade IV.

Critères d'inclusion:

• Le patient doit être âgé de ≥18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Le patient doit être atteint d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV confirmé pathologiquement ou cytologiquement et pouvant être traité par le pembrolizumab seul ou en association avec le carboplatine/pemetrexed ou le paclitaxel.
• Le patient doit présenter une maladie mesurable selon la norme RECIST 1.1.
• Le patient doit être naïf de traitement pour un CBNPC de stade IV au moment de l'inscription à l'étude. Les patients ayant reçu, au moins 6 mois avant J1, des dérivés du platine en traitement adjuvant après (i) une chirurgie ou (ii) une chimiothérapie-radiothérapie concomitante pour un CBNPC localement avancé non résécable sont éligibles.
• Le patient doit avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1.

• Le patient doit présenter des valeurs fonctionnelles organiques adéquates comme suit :

  1. Hématologie :

     1. Numération plaquettaire > 100 000 cellules/mm³.
     2. Nombre absolu de neutrophiles > 1 500 cellules/mm³.
     3. Hémoglobine > 9 g/dl.
  2. Créatinine sérique inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine > 60 ml/min/1,73 m2 sur la base de l'estimation du taux de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault.

  3. Coagulation :

     1. Rapport international normalisé (INR) ≤1,5 ; pour les patients traités aux coumarines, un INR ≤3 est acceptable.
     2. Temps de Quick (PTtest) et temps de céphaline activée (aPTT) \1,6 x ULN, sauf en cas de nécessité thérapeutique.
  4. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) \3 x LSN. En cas de métastases hépatiques, les taux d'AST et d'ALT doivent être inférieurs à 5 x LSN.
  5. Bilirubine ≤1,5 x LSN, sauf pour les patients présentant une hyperbilirubinémie familiale connue (telle que le syndrome de Gilbert) ; pour les patients présentant un syndrome de Gilbert documenté (syndrome de Gilbert-Meulengracht), une bilirubine totale ≤3 x LSN est acceptable.
• Le patient doit avoir une saturation en oxygène au repos d'au moins 90 %, un VEMS ≥50 % des valeurs prédites déterminées par spirométrie et une DLCO d'au moins 50 %.
• Le patient est capable de manipuler correctement le dispositif à capsule rechargeable à dose unique (RS01).
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et ne pas être enceintes ou allaitantes au moment du dépistage.
• Les patients de sexe masculin en mesure d'engendrer des enfants et les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de CIS-DPI.
• Le patient a donné son consentement éclairé par écrit avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Le patient a la volonté et la capacité de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de l'essai.

Critères d'exclusion:

• Les patients ayant une contre-indication ou refusant de subir une tomodensitométrie (CT) avec contraste et une radiographie du thorax conformément aux exigences du protocole.
• Les patients qui participent à une étude sur un médicament ou un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant le jour prévu pour l'administration du premier traitement de l'étude (D1).
• Les patients qui ont été traités par un agent anti-néoplasique dans les 6 mois précédant le jour prévu pour l'administration du premier traitement de l'étude (D1).
• Les patients qui ont reçu une thérapie antérieure avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
• Les patients ayant reçu une radiothérapie (tête, cou, thorax ou abdomen) dans les 4 semaines précédant le jour prévu pour l'administration du premier traitement de l'étude (D1), à l'exception de la radiothérapie palliative (2 semaines). Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes (voir critère 2425) et ne pas avoir eu de pneumopathie d'irradiation de grade 2.
• Les patients ayant subi une irradiation thoracique concomitante pour le traitement d'un cancer du poumon.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le jour prévu pour l'administration du premier traitement de l'étude (D1).
• Les patients présentant une mutation activatrice de l'EGFR ou une translocation ALK, ou toute autre altération moléculaire activable qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait être traitée plus efficacement par des thérapies ciblées (Note : Ce critère d'exclusion doit être vérifié avant la première administration du SoC).
• Patients non fumeurs sans résultats de mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et de translocation du lymphome anaplasique à grandes cellules (ALK) avant le jour prévu pour la première administration du traitement de l'étude (D1).
• Les patients présentant une déficience auditive préexistante connue due à une altération du nerf VIII.
• Les patients présentant des antécédents d'intolérance sévère ou de sensibilité au cisplatine, à la vitamine E ou au lactose.
• Patients présentant des problèmes buccaux (par exemple fente palatine) ou d'autres anomalies qui empêcheraient l'ajustement du joint buccal.
• Patients présentant un épanchement pleural symptomatique non contrôlé ou un pneumothorax non contrôlé.
• Patients ayant subi une pneumonectomie ou une bilobectomie (sauf si la bilobectomie inclut le lobe moyen droit).
• Patients ayant des antécédents connus de toux sévère/bronchospasme lors de l'inhalation de produits d'inhalation à base de poudre sèche.
• Patients présentant des antécédents connus ou des signes actuels d'affections chroniques des voies respiratoires supérieures ou inférieures (autres que l'asthme et la rhinite allergique ou non allergique). Les antécédents d'affections aiguës légères des voies respiratoires supérieures ou inférieures sont autorisés, à condition que l'affection ait été résolue au moins 3 mois avant le jour prévu pour l'administration du premier traitement de l'étude (J1) et que, selon le jugement de l'investigateur, cet événement ne présente pas de risque supplémentaire pour le sujet.
• Les patients ayant des antécédents connus de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisatrice, de pneumopathie médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique, d'exacerbation aiguë de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) au cours des 3 derniers mois avant J1 (même si elle a été traitée en ambulatoire), des antécédents connus de pneumopathie interstitielle, ou de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou présentant une pneumopathie actuelle.
• Les patients souffrant d'asthme non contrôlé, tel que défini dans les lignes directrices de l'Initiative mondiale pour l'asthme (GINA) 2020. Les patients ayant (i) des antécédents d'asthme ou (ii) un asthme actif contrôlé traité par des bêta-2 mimétiques à longue durée d'action avec ou sans corticostéroïdes inhalés et ayant moins d'une crise d'asthme par mois, sont éligibles.
• Les patients souffrant d'une infection active sévère ou non contrôlée.
• Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou antécédents de VIH (le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire) :
• Virus de l'hépatite B actif (VHB ; chronique ou aiguë) défini par un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors de la sélection. Les patients dont l'infection par le VHB est passée ou résolue (définie par un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-cœur de l'hépatite B positif) sont éligibles.
• Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie par un test positif des anticorps anti-VHC suivi d'un test positif de l'acide ribonucléique (ARN) du VHC lors du dépistage. Le test de l'ARN du VHC ne sera effectué que pour les patients dont le test des anticorps du VHC est positif. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
• Positivité pour le Coronavirus 2019 (COVID-19) par PCR. Le résultat de la PCR ne doit pas remonter à plus de 72 heures avant le jour prévu pour la première administration du médicament à l'étude (J1). Une vaccination complète ou une infection antérieure par le COVID-19 n'exempte pas les patients du test PCR.
• Vaccin à virus vivant dans les 30 jours précédant le jour prévu pour la première administration du traitement à l'étude (D1) (Note : le vaccin inactivé contre la grippe saisonnière est acceptable).
• Patients utilisant des corticostéroïdes oraux dans les 4 semaines 1 semaine avant le jour prévu pour la première administration du traitement de l'étude (D1) au-dessus d'une dose quotidienne de 10 mg ou d'une dose unique de 16 mg. Les patients recevant des corticostéroïdes inhalés ou topiques sont éligibles.
• Les patients qui présentent des toxicités persistantes supérieures ou égales au grade 2 du Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE version 5.0) causées par un traitement anticancéreux antérieur (à l'exception des toxicités non significatives sur le plan clinique, telles que l'alopécie).
• Patients atteints d'une tumeur maligne active, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou squameux de la peau traité de manière adéquate, d'un carcinome préinvasif du col de l'utérus, d'un carcinome in situ du sein ou d'un cancer de la prostate de bas grade, sans plan d'intervention thérapeutique. Les patients ayant des antécédents de tumeur maligne, à condition qu'ils n'aient pas eu de maladie pendant au moins 3 ans, peuvent être inclus.
• Les patients ayant des antécédents connus d'événement thromboembolique artériel (ETA) ou veineux (ETV) dans les 3 mois précédant le jour prévu pour l'administration du premier traitement de l'étude (D1).
• Patients ayant des antécédents connus de l'une des conditions suivantes : présyncope ou syncope d'origine inexpliquée ou cardiovasculaire, arythmie ventriculaire non contrôlée (y compris, mais sans s'y limiter, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire) ou arrêt cardiaque soudain.
• Patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC) significative ou non contrôlée avec une fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) inférieure à 40 %, un infarctus du myocarde significatif ou non contrôlé ou des arythmies ventriculaires significatives au cours des 6 derniers mois précédant le jour prévu pour la première administration du traitement à l'étude (D1).
• Patients souffrant d'une hypertension non contrôlée, définie par une pression artérielle systolique ≥150 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥90 mmHg, malgré une prise en charge médicale standard avec ≥2 médicaments antihypertenseurs.
• Patients ayant des antécédents connus de transplantation d'organe ou un traitement immunosuppresseur actif en cours (tel que la ciclosporine, le tacrolimus).
• Patients ayant des antécédents connus ou la présence d'une pathologie cliniquement pertinente du système nerveux central (SNC), d'une maladie auto-immune ou d'un trouble important de la coagulation.
• Patients présentant une méningite carcinomateuse ou des métastases du SNC, sauf si ces métastases sont stables et déjà irradiées.
• Patients présentant une neuropathie périphérique de grade 1.
• Les patients souffrant d'une pathologie importante qui, de l'avis de l'investigateur, rend la participation à l'essai contraire à l'intérêt des patients.
• Les patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole de l'étude pour toute autre raison.