un essai de phase 1/2 multicentrique ouvert et adaptable, pour déterminer la dose recommandée en phase 2 de cctx-001, et en vue d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité clinique chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire (resolve aml 001)

Critères d'inclusion:

1. Patients atteints de LAM active (> 5 % de blastes dans la moelle osseuse) r/r (OMS 2022) qui ont épuisé leurs alternatives thérapeutiques ou qui présentent des contre-indications à ces alternatives, selon l'appréciation du médecin traitant, définies comme suit :

   a. Réfractaire primaire : i. Patients ayant échoué après deux cycles d'induction intensive comprenant de la cytarabine à haute dose et/ou à dose standard (y compris la formulation liposomale), ± anthracycline, ± antimétabolite, ± thérapie ciblée ou ii. Patients plus âgés ou patients inaptes à recevoir une induction intensive ayant échoué après deux cycles de venetoclax + azacitidine ou 4 cycles d'azacitidine b. Rechute : i. Patients présentant une rechute précoce après une RC à un traitement de première ligne (dans un délai ≤ 6 mois après une RC1) ou ii. Patients en rechute après des lignes de traitement ultérieures (rechute après CR≥2) c. Patients en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques : i. Les patients doivent être à au moins 3 mois d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) au moment du consentement, et ii. Ne plus être sous immunosuppression depuis au moins 1 mois au moment du consentement, et iii. Ne pas avoir de maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) active.

2. Avoir un nombre de blastes circulants inférieur à 20 000/mm³ (un contrôle par l'hydroxyurée est autorisé).
3. Un nombre absolu de lymphocytes de >200/mm³
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
5. Espérance de vie de plus de 3 mois
6. Le patient est ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
7. Avoir lu, compris et signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute procédure d'étude.
8. Le patient est disposé et apte à respecter le calendrier des visites de l'étude et les autres exigences du protocole.
9. Le patient est éligible pour une leucaphérèse
10. Les toxicités liées au traitement des thérapies précédentes ont complètement disparu.

11. Fonctionnement adéquat des organes, confirmé par les valeurs de laboratoire clinique, défini comme :

    1. Fonction de la moelle osseuse adéquate pour recevoir le PMA, telle qu'évaluée par l'investigateur
    2. Créatinine sérique [< 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (ClCr) > 45 ml/min] (estimée par Cockcroft Gault ou Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ; voir l'annexe 14.3 pour le calcul).
    3. Alanine aminotransférase ≤ 3 x LSN et bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (ou ≤ 3,0 mg/dL] pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ou d'une infiltration leucémique du foie)]
    4. Fonction pulmonaire adéquate, définie comme [≤ dyspnée de grade 1 selon CTCAE et saturation en oxygène (SaO2) ≥ 92 % à l'air ambiant et volume expiratoire forcé au cours de la première seconde ≥ 50 %].
    5. Fraction d'éjection > 40 % évaluée par une échocardiographie (ECHO) ou une scintigraphie à acquisition multiple (MUGA) réalisée dans le mois précédant la perfusion de CCTx-001.
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et dans les 7 jours précédant l'inscription.
13. Les WOCBP ou les hommes dont les partenaires sexuels sont des WOCBP doivent être capables et désireux d'utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant les 12 mois suivant la dernière dose de PMA. Pour la définition et la liste des méthodes de contraception hautement efficaces.

Critères d'exclusion:

1. Patients atteints d'une leucémie promyélocytaire aiguë : t(15;17)(q22;q12) ; (leucémie promyélocytaire/récepteur alpha de l'acide rétinoïque) et variantes.
2. Patients atteints d'une leucémie active du système nerveux central (SNC). Si le patient a des antécédents de leucémie du SNC, il doit présenter une évaluation négative du liquide céphalo-rachidien (LCR) et une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une tomodensitométrie (si l'IRM n'est pas possible) du cerveau ne montrant aucun signe de maladie du SNC.
3. Patients atteints d'une LMA extra-médullaire isolée
4. Patients ayant reçu un traitement antérieur ciblant l'IL-1RAP ou une thérapie génique antérieure
5. Patients ayant subi une allo-CSH dans les 90 jours précédant la leucaphérèse
6. Patients ayant reçu une perfusion de lymphocytes d'un donneur dans les 60 jours précédant la leucaphérèse.
7. Patients présentant une GvHD active

8. Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire autre que la maladie à l'étude, sauf si le patient n'a pas eu de maladie pendant ≥ 2 ans, à l'exception des tumeurs malignes non invasives suivantes :

   1. Carcinome basocellulaire de la peau
   2. Carcinome épidermoïde de la peau
   3. Carcinome in situ du col de l'utérus
   4. Carcinome in situ du sein
   5. Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b) ou d'un cancer de la prostate à visée curative
   6. Autre tumeur solide de stade 1 complètement réséquée et présentant un faible risque de récidive
9. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre (y compris la tuberculose) qui n'est pas contrôlée malgré des antibiotiques appropriés ou d'autres traitements.
10. Infection active ou antérieure par l'hépatite B ou l'hépatite C
11. Antécédents ou infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
12. Syndrome d'activation macrophagique (SAM) actif, mis en évidence par des anomalies de laboratoire (par exemple : ferritine élevée, triglycérides élevés, hémophagocytose sur l'échantillon de moelle osseuse) et/ou des signes cliniques.
13. Antécédents ou présence d'un trouble actif et cliniquement pertinent du SNC tel que l'épilepsie, un trouble épileptique généralisé, une parésie, une aphasie, un accident vasculaire cérébral, un œdème cérébral, une lésion cérébrale grave, une démence, une sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, une maladie cérébelleuse, un syndrome cérébral organique ou un syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure, ou toute maladie auto-immune avec une atteinte du SNC.
14. Patients atteints de troubles auto-immuns actifs ou de troubles neurologiques ou inflammatoires actifs (par exemple, syndrome de Guillain-Barre, sclérose latérale amyotrophique) nécessitant un traitement immunosuppresseur ou une corticothérapie (définie comme > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les stéroïdes de substitution physiologique, topiques et inhalés sont autorisés.

15. Utilisation des éléments suivants (voir section 8.3 pour plus de détails) :

    1. Doses thérapeutiques de corticostéroïdes (définies comme > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ou 72 heures avant la perfusion de CCTx-001. Le remplacement physiologique, les stéroïdes topiques et inhalés sont autorisés.
    2. Thérapies immunosuppressives dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF (par exemple, inhibiteurs de la calcineurine, méthotrexate ou autres chimiothérapies, mycophénolate, rapamycine, thalidomide, anticorps immunosuppresseurs tels que le facteur de nécrose tumorale [TNF], anti-IL-6, ou anti-récepteur de l'IL-6 [IL-6R]).
    3. Agents chimiothérapeutiques cytotoxiques (y compris intrathécaux) dans les 14 jours précédant la leucaphérèse.
    4. Traitement par alemtuzumab dans les 6 mois précédant la leucaphérèse, ou traitement par fludarabine ou cladribine dans les 3 mois précédant la leucaphérèse.
    5. Agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la signature de la FCI, à moins qu'aucune réponse ou maladie progressive (MP) ne soit documentée pour la thérapie expérimentale et qu'au moins 3 demi-vies se soient écoulées avant la signature de la FCI.
    6. Anticoagulation thérapeutique

16. Antécédents de l'une des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois précédant la signature de la FCI :

    1. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la définition de la New York Heart Association
    2. Angioplastie cardiaque ou pose de stent
    3. Infarctus du myocarde
    4. Angor instable
    5. Autre maladie cardiaque cliniquement significative
17. Hypersensibilité connue au DMSO ou à d'autres excipients
18. Conditions médicales, psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques non contrôlées qui ne permettent pas de se conformer au protocole, selon le jugement de l'investigateur, ou refus ou incapacité de suivre les procédures requises par le protocole.
19. Résultats anormaux et/ou toxicité non hématologique de grade ≥3 cliniquement significative et tout autre état pathologique ou résultat de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient.
20. Présence d'une affection quelconque qui compromet la capacité d'interpréter les données de l'étude sur la base du jugement de l'investigateur.
21. Tout traitement médical/chirurgical planifié qui pourrait interférer avec la capacité à se conformer aux exigences de l'étude.
22. Femmes enceintes ou allaitantes. NOTE : Les WOCBP doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant le début de la PMA.