À gauche, la protéine ZNF341 (en vert) est exprimée dans le noyau chez les individus sains. Certains patients souffrant du syndrome hyper-IgE sont porteurs de mutations pertes de fonction dans le gène ZNF341. À droite, la protéine mutée ZNF341 d’un patient est retenue dans le cytoplasme et ne peut exercer son rôle dans le noyau.
Le syndrome hyper-IgE (HIES) est une maladie génétique rare du système immunitaire, présente dès la naissance qui entraîne notamment une vulnérabilité à des infections fongiques et bactériennes. Les travaux menés par l’équipe du Dr Anne Puel, dans le laboratoire du Pr Jean-Laurent Casanova et du Dr Laurent Abel à l’Institut Imagine -Université Paris Descartes, Inserm, AP-HP- à l’hôpital Necker Enfants malades, AP-HP et au New York Rockefeller Institute décrivent l’implication d’un nouveau gène ZNF341 dans cette maladie. Cette découverte améliore la compréhension de la régulation du gène et fait émerger une forme récessive de syndrome HIES. Ce gène pourrait également être impliqué dans des allergies plus fréquentes.
Ces résultats font l’objet d’une publication dans la revue scientifique Science Immunology vendredi 15 juin 2018.
Le syndrome hyper-IgE (HIES) est le plus souvent transmis selon un mode autosomique dominant lié à des mutations dans le gène STAT3, comme identifié en 2007. Il se caractérise par des taux très élevés d’un type d’anticorps dans l’organisme, les immunoglobulines E (IgE), fréquemment associées à des manifestations allergiques.
Dès les premiers mois de vie du patient, la maladie entraîne une vulnérabilité à des infections fongiques et bactériennes, des troubles articulaires, osseux, vasculaires, dentaires et un eczéma sévère. L’espérance de vie et le quotidien des malades en sont lourdement impactés.
Dans cette étude, Vivien Béziat, chercheur Inserm à l’Institut Imagine - Université Paris Descartes, Inserm, AP-HP - et premier auteur de cet article, s’est intéressé à 8 patients issus de 6 familles différentes. Tous ces patients présentaient les signes cliniques du syndrome hyper-IgE, mais sans mutation du gène STAT3.
STAT3 est impliqué dans de nombreux mécanismes immunologiques et développementaux. Le gène codant STAT3 a la particularité de s’auto-amplifier pour déclencher des réactions immunitaires, par exemple face à des champignons comme le Candida albicans. La plupart des individus sont porteurs asymptomatiques de ce champignon qui, chez certains individus, peut être responsable de candidoses.
Pour jouer ce rôle protecteur, les chercheurs révèlent que STAT3 a besoin d’un autre gène, ZNF341.
En effet, chez les 8 patients étudiés, des mutations avec perte de fonction ont été identifiées dans le gène ZNF341. L’équipe a prouvé que sans la contribution de ce dernier, STAT3 n’est pas capable de s’auto amplifier et de jouer son rôle.
Les chercheurs vont maintenant tenter d’élargir la cohorte de patients, notamment pour étudier la nature de cette interaction entre les deux gènes. Grâce à la collaboration de spécialistes de nombreux pays (Allemagne, Australie, Etats-Unis, Iran, Maroc, Qatar…), de nouvelles perspectives scientifiques et thérapeutiques se dessinent. Si le syndrome HIES est très rare, certains des symptômes associés, comme les allergies, sont fréquents dans la population générale.
Ainsi, le gène ZNF341 constitue une nouvelle cible intéressante, tant pour des patients en errance diagnostique, avec par exemple des allergies sévères, que pour le développement de traitements régulant l’activité de STAT3. Ce gène, lorsqu’il est trop activé, est aussi responsable de cancers.
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